Studio osservazionale sull’idrossiclorochina in pazienti ospedalizzati con Covid-19

Riassunto e traduzione dell’articolo: Geleris J, Sun Y, Platt J, et al. Observational Study of Hydroxychloroquine in Hospitalized Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2020;382(25):2411-2418.

Riassunto e traduzione a cura di: Carlotta Olivero; Revisionato: Sonia Fanelli.

Articolo Originale Pubblicato il 7 Maggio 2020

L’idrossiclorochina è un farmaco utilizzato solitamente nel trattamento della malaria e delle malattie reumatiche. Per le sue proprietà antinfiammatorie ed antivirali, è stato proposto anche come opzione terapeutica per pazienti affetti da COVID-19 e, a Marzo 2020, la FDA ha autorizzato in via d’emergenza il suo utilizzo negli Stati Uniti. Il farmaco è stato ampiamente somministrato a soggetti colpiti dall’infezione e che non fossero arruolati in trial clinici. Ad oggi, non sussistono sostanziali evidenze in favore del suo utilizzo in tale contesto e gli unici dati disponibili derivano da piccoli studi non controllati o incapaci di rilevare effetti clinici significativi.

L’idrossiclorochina è un farmaco utilizzato solitamente nel trattamento della malaria e delle malattie reumatiche. Per le sue proprietà antinfiammatorie ed antivirali, è stato proposto anche come opzione terapeutica per pazienti affetti da COVID-19 e, a Marzo 2020, la FDA ha autorizzato in via d’emergenza il suo utilizzo negli Stati Uniti. Il farmaco è stato ampiamente somministrato a soggetti colpiti dall’infezione e che non fossero arruolati in trial clinici. Ad oggi, non sussistono sostanziali evidenze in favore del suo utilizzo in tale contesto e gli unici dati disponibili derivano da piccoli studi non controllati o incapaci di rilevare effetti clinici significativi.

Lo scopo di questo studio, condotto nell’ospedale di New York tra il 7 Marzo e l’8 Aprile 2020, era esaminare l’associazione tra la somministrazione di idrossiclorochina e l’intubazione o la morte (primary end point) in pazienti risultati positivi per SARS-CoV-2 con problemi respiratori moderati/gravi (saturazione dell’ossigeno a riposo < 94%). L’ipotesi era che l’uso del farmaco fosse associato ad un minor rischio di morte, correggendo il modello statistico per fattori predittivi di insufficienza respiratoria e propensity score, inteso come valori indicativi della probabilità di utilizzo del farmaco. I soggetti intubati, morti o dimessi nelle 24 ore successive al primo ingresso in ospedale sono stati esclusi dallo studio. Il follow-up è continuato fino al 25 Aprile 2020.

L’idrossiclorochina è stata somministrata secondo le seguenti indicazioni:

• Regime standard: 600 mg 2 volte al giorno nel primo giorno seguiti da 400 mg 1 volta al giorno per i successivi 4 giorni.
• Ulteriore opzione terapeutica: Azitromicina 500 mg nel giorno 1 250 mg giornalieri nei 4 giorni successive, in combinazione con idrossiclorochina.

Il 12 Aprile sono state rimosse le linee guida che suggerivano le modalità d’uso di azitromicina, e il 29 aprile quelle per l’utilizzo dell’idrossiclorochina. L’utilizzo di entrambi o dei singoli farmaci è stato pertanto lasciato a completa discrezione dei medici per ogni singolo paziente.

Tutti i pazienti trattati con sarilumab (anticorpo monoclonale umano che lega e blocca il recettore della interleuchina 6) sono stati autorizzati a procedere con la somministrazione aggiuntiva di idrossiclorochina. Una frazione di pazienti inclusi in un trial randomizzato per remdesivir (antivirale che inibisce la RNA polimerasi-RNA dipendente) ha anche completato un ciclo di trattamento con l’idrossiclorochina; i restanti hanno mantenuto il regime con remdesivir senza idrossiclorochina. Le seguenti variabili pre-ricovero sono state incluse nelle analisi: età, sesso, razza e gruppo etico, situazione assicurativa, primi segni vitali registrati, rapporto di pressione parziale di ossigeno arterioso sulla frazione di ossigeno inspirato (Pao2:Fio2), indice di massa corporea (BMI), primo test di laboratorio, diagnosi pregresse e correnti, se fumatore o no, farmaci utilizzati all’ammissione in ospedale. Per i pazienti che non hanno presentato un evento di end point la data finale della sperimentazione è stata 25 Aprile.

Metodologia: L’associazione tra le variabili pre-ricovero è stata determinata mediante calcolo di frequenze bivariate. L’associazione tra il trattamento con idrossiclorochina e l’insorgenza di eventi di insufficienza respiratoria è stata determinata mediante regressione di Cox con l’uso di tre tipologie di propensity score: inverse probability weighiting, propensity score matching, propensity score come covariable.

Risultati: 70 su 1446 pazienti sono stati esclusi dallo studio perché intubati, deceduti o dimessi nelle 24 ore successive al ricovero.  Con una media di follow-up di 22.5 giorni, 811 pazienti (58.9%) hanno ricevuto idrossiclorochina per una mediana di 5 giorni. Tra questi, il 45.8% è stato trattato entro 24 ore dopo l’accesso in ospedale e l’85.9% entro 48 ore. 565 pazienti (41.1%) non hanno ricevuto idrossiclorochina.Nelle analisi in cui i pazienti non sono stati combinati sulla base del propensity score, differenze nell’esposizione all’idrossiclorochina sono state osservate a seconda di età, sesso, gruppo etnico, BMI, assicurazione, se fumatore, uso di farmaci.

I pazienti trattati con idrossiclorochina erano in condizioni più critiche di quelli che non l’hanno ricevuto (media di pressione parziale di ossigeno arterioso nella frazione di ossigeno inspirato, 223-360 mm Hg). Un primary end point è stato osservato in 346 pazienti (25.1%): 180 sono stati intubati (di cui 66 successivamente deceduti) e 166 deceduti senza essere intubati. Al termine della sperimentazione in data 25 aprile 2020, è stato registrato un totale 232 decessi: 66 dopo intubazione, 119 ricoverati (di cui 24 non intubati) e 1025 dimessi.

Un’analisi esplorativa non pesata e non corretta per covarianti ha mostrato che in generale i pazienti trattati con idrossiclorochina erano più propensi ad un evento di primary end point rispetto ai pazienti non sottoposti al trattamento.

A seguito di un’analisi multivariata primaria, correttatramite inverse probability weighting in accordo con il propensity score, non è stata osservata alcuna associazione tra il primary end point e l’uso di idrossiclorochina o la somministrazione di azitromicina.

In conclusione, l’idrossiclorochina non é stata associata nè con una riduzione nè con un aumento del rischio di raggiungimento di primary end point. Gli autori suggeriscono che sono necessari ulteriori studi randomizzati controllati sull’uso dell’drossiclorochina in pazienti affetti da COVID-19.