MINIREVIEW: Favipiravir (Avigan) per il trattamento di COVID-19 – Review della letteratura disponibile

Analisi della letteratura a cura di: Francesca Fontana; Revisionato: Antonio Carusillo

Il Favipiravir (Avigan) è stato proposto come potenziale trattamento contro il COVID-19. Riassunto dei dati pubblicati e dei trial registrati entro fine Giugno 2020.

Nello screening di diversi farmaci per attività antivirale contro n2019-SARS-CoV condotto da Wang et al [1], Favipiravir (FVP) ha dimostrato capacità di inibire la replicazione virale in cellule Vero E6 (di primate), con una EC50 di 62𝛍M (vs 1.7𝛍M per remdesivir e 6.7𝛍M per clorochina). Studi di modeling hanno investigato il potenziale legame di FVP alla RNA polimerasi RNA-dipendente virale (RdRp). Zhang et al hanno recentemente riportato che il legame tra RdRp e FVP è possibile [2]. Anche nello screening di Shah et al in silico degli interattori di RdRp FVP è stato incluso; tuttavia, gli autori concludevano che, ancorchè il legame sia possibile, il docking score risultava inferiore rispetto ad altri antivirali [3].

Riferendosi al lavoro di Wang et al come razionale, un articolo di Cai et al, pubblicato sulla rivista Engineering (non disponibile in pubmed), riporta i risultati di uno studio clinico open-label non-randomizzato che paragonava FVP a lopinavir/ritonavir (LPV/RTV), in combinazione con interferone alpha inalatorio e terapia di supporto [4]. In questo studio, FVP veniva somministrato a 35 pazienti con una dose di carico di 1600mg x2/die seguita da 600mg x2/die nei giorni da 2 a 14. Il gruppo trattato con LPV/RTV, di 45 pazienti, riceveva 400mg/100mg x2/die. Da notare, in questo studio, che i criteri di esclusione includevano condizioni critiche, inclusa saturazione <93%. I risultati dello studio mostrano che pazienti trattati con FVP avevano clearance virale piu’ rapida rispetto a LPV/RTV (p<0.01). Anche il quadro della TC torace, misurato secondo scoring arbitrario, mostrava un miglioramento in uno dei 4 punti di misurazione nel tempo nei pazienti trattati con FVP. Nessun dato sulla sopravvivenza è riportato nello studio [4]. In merito alla superiorità rispetto a LPV/RTV, è da notare che un recente studio clinico randomizzato pubblicato sul NEJM ha dimostrato l’assenza di vantaggi terapeutici in pazienti trattati con LPV/RTV rispetto a placebo [5]. Poiché i pazienti critici erano esclusi dallo studio di Cai et al, resta poco chiaro se LPV/RTV in questo studio possa sostituire il gruppo placebo o essere trattato come un trattamento alternativo.

Un altro studio clinico di Chen et al, visionato come manoscritto non-revisionato in mdrxiv, riporta i risultati del trial ChiCTR2000030254, relativo a 240 pazienti con polmonite da COVID19 trattati a 12 giorni dall’esordio. I partecipanti, adulti (>18 anni e per il 70-75% sotto i 65), erano randomizzati a ricevere arbidolo o FVP (1.6g x2 load, then 600mg x2/day for 7-10 days). Fino a 75% dei pazienti inclusi nello studio riceveva altri trattamenti, inclusi antivirali e clorochina, ma non è chiaro, dal preprint, come questi trattamenti fossero distribuiti tra i due gruppi sperimentali. Gli autori riportano miglioramento della tosse e febbre nei pazienti con COVID19 moderato trattati con FVP, a costo di una più alta incidenza di effetti collaterali. Tuttavia, lo studio non mostra vantaggi sulla necessità di ossigenoterapia e ventilazione invasiva, né miglioramenti in pazienti con forme gravi di COVID-19 o co-morbidità [6]. Inoltre, un’analisi metodologica svolta con la collaborazione degli stessi autori, ha segnalato diversi problemi nei metodi statistici e nel disegno sperimentale [7].  

Dal momento della registrazione in Giappone nel 2014, relativamente pochi articoli peer-reviewed sono stati pubblicati sul FVP in pazienti con infezioni virali, soprattutto Ebola, con dosaggi che spaziano da 800 a 12000 mg/die (tabella 1). È da notare che un articolo di Nguyen et al [8] mostra che, con una dose di carico di 6g/die e mantenimento di 1.2g (6 cp) due volte al di’, la concentrazione plasmatica mediana misurata era di 46.1 μg/mL in seconda giornata e 25.9 μg/mL dalla quarta giornata, con una significativa differenza rispetto alle proiezioni teoriche. Nonostante l’Ebola sembri più sensibile al FVP del n2019-SARS-CoV, Nguyen et al non hanno identificato alcuna correlazione tra la concentrazione ematica del farmaco e i suoi effetti sulla clearance virale.

Ref Study Dosage Results
Bai et al 2016 [9] Ebola, (Favipiravir + support vs support), 2014-2015 Western Africa Load 800mg x2/day x2 days, 600mg x2/day x2 days, 400mg x2/day x 5 days Increase survival, reduction of main symptoms, reduced viral RNA
Nguyen et al 2017 [8]   Ebola, JIKI trial pharmacokinetics study 2014-2015 Guinea Load 6g, 1.2×2/die x9 days Lower plasma levels than expected on day 2 (median 46.1 μg/mL), much lower on day 4 (25.9 μg/mL). No correlation between drug concentration and viral response
Sissoko et al 2016 [10] Ebola (Favipiravir+support) proof-of-principle, 2014 Guinea Load 6g x1 day, then 2.4g/die x 9 days Trend for improvement in patients with low viral load, not confirmed efficacy, high doses well tolerated
Song et al 2019 [11]   SFTS (severe fever with thrombocythemia syndrome), 2 patients N/A Both patients responded
Wang Y et al 2019 [12] Influenza in critically ill patients Favipiravir +Oseltamvir vs Oseltamvir only N/A Greater effect on viral RNA of combo, no effect on symptoms or mortality
Kumagai 2015 et al [13] Healthy volunteers safety on QT 1.2g x1 vs 2.4g x1 No effect on QT interval in healthy Japanese men
Kerber et al 2019 [14] Ebola, (Favipiravir + support vs support) Guinea 2015, retrospective study on compassionate use Load 6g x1day, 2.4g/die x 9 days Non-significant trend for increased survival, hematic target concentrations were not reached

La tabella 1 riassume gli studi clinici che hanno utilizzato FVP contro l’Ebola [8-10, 14], severe fever with thrombocytemia syndrome [11] o influenza [12], oppure che ne hanno testato gli effetti su volontari sani [13].

Da notare sembra essere una tendenza verso dosaggi sempre più alti tra studi diversi, soprattutto in rapporto al test iniziale su volontari sani [13]. Si potrebbe ipotizzare che questo dipenda da problemi di farmacocinetica, a cui si sia tentato di rimediare aumentando il dosaggio. In linea con questa interpretazione, Kerber et al [14] nel 2019 riportavano di non aver raggiunto le concentrazioni ematiche target di FVP nella loro coorte, nonostante fossero state somministrate dosi molto alte.

Poiché lo studio di Cai et al [3] non includeva la valutazione delle concentrazioni ematiche di FVP nella loro coorte, non è chiaro se il dosaggio da loro proposto di 3.2 o 1.6 g/die di FVP possa produrre le elevate concentrazioni che sarebbero necessarie per trattare l’infezione nei pazienti con COVID-19. Un ulteriore ostacolo all’uso del farmaco, come notato da Khambholja et al [15], è che i risultati di circa l’85% degli studi clinici registrati sul FVP (per qualunque uso) non sono poi stati pubblicati. Questo lascia diversi dubbi sulle modalità più corrette di utilizzo del farmaco.

FVP non è registrato in Italia e l’AIFA ha rilasciato un comunicato che ne scoraggiava l’uso in COVID-19. D’altra parte, la recente registrazione di diversi nuovi trials sull’uso di FVP suggerisce che il farmaco, forse per la buona tollerabilità, non abbia perso di interesse e studi più approfonditi potrebbero ottimizzarne l’uso.

A fine Giugno 2020, 25 trials su FVP in COVID-19 erano stati registrati su clinicaltrials.gov. 

NCT# Status Interventions Locations
4336904 Active, not recruiting FVP|Other: Placebo Italy
4358549 Recruiting FVP + SoC| SoC USA (AZ, MA, NJ, TX)
4359615 N/Y FVP| HCQ Iran
4425460 N/Y FVP| Placebo China, Germany, Romania|
4434248 Active, not recruiting FVP| SoC Russian Federation
4349241 Completed FVP| SoC Egypt
4448119 N/Y FVP| FVP Placebo Canada (ON)
4402203 Recruiting FVP| Only SoC Bangladesh
4411433 Recruiting FVP (3200 mg + 1200 mg)| FVP (3600 mg + 1600 mg)| FVP (3200 mg + 1200 mg) combined with HCQ| FVP (3200 mg + 1200 mg) combined with Azithromycin| HCQ| HCQ combined with Azithromycin Turkey
4387760 N/Y HCQ| FVP|Other: Routine care for COVID-19 patients Bahrain
4392973 Recruiting Combination Product: FVP and HCQ Saudi Arabia
4303299 N/Y Oral Thailand
4310228 Recruiting FVP Combined With Tocilizumab| FVP| Tocilizumab China (Beijing, Hubei)
4376814 Completed FVP| HCQ| Lopinavir / Ritonavir Iran
4333589 Recruiting FVP China (Anhui, Hubei, Zhejiang)
4373733 Recruiting FVP| HCQ| Azithromycin| Zinc Sulfate| Other: SoC United Kingdom
4351295 N/Y FVP| Placebos Egypt
4346628 N/Y FVP| Placebo|Other: SoC USA (CA)
4445467 N/Y FVP  
4356495 Recruiting Dietary Supplement: Vitamins| HCQ| Imatinib| FVP| Telmisartan France
4345419 Recruiting CQ| FVP| Nitazoxanide| Ivermectin| Niclosamide| Other drugs Egypt
4444986 Completed FVP 200 mg FT| AVIGAN 200 mg FT Turkey
4400682 Active, not recruiting Test Drug 200 mg FVP| 200 mg FVP Turkey
4406194 Active, not recruiting FVP 200 mg Turkey
4407000 N/Y FVP 200 mg (LOQULAR)| FVP 200 mg (Avigan) Turkey

Degna di nota, tra questi, è l’inclusione, nei trials NCT04358549 e NCT04346628 di test per la valutazione di aspetti di farmacocinetica, che forniranno informazioni utilissime per identificare il dosaggio più appropriato ed efficace di FVP nel trattamento del COVID19.

Abbreviazioni in tabella: FVP= favipiravir, HCQ=hydroxychloroquine (idrossiclorochina), CQ=chloroquine (clorochina), SoC=Standard of Care (trattamento standard)

Bibliografia:

[1] Wang, M., Cao, R., Zhang, L. et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitroCell Res 30, 269–271 (2020).

[2] Chang Chen, Yi Zhang, et al. Favipiravir versus Arbidol for COVID-19: A Randomized Clinical Trial. medRxiv 2020.03.17.20037432

[3] Shah B, Modi P, Sagar SR. In silico studies on therapeutic agents for COVID-19: Drug repurposing approachLife Sci. 2020;252:117652.

[4] Qingxian Cai, Minghui Yang, et al. Experimental Treatment with Favipiravir for COVID-19: An Open-Label Control Study, Engineering, 2020, ISSN 2095-8099,

[5] Bin Cao, M.D., Yeming Wang, et al. A Trial of Lopinavir–Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19, N Engl J Med 2020; 382:1787-1799.

[6] Wilkinson, Jack, & Dahly, Darren. (2020, March 31). Statistical review of Favipiravir versus Arbidol for COVID-19: A Randomized Clinical Trial (Version 1.0). Zenodo.

[7] Thi Huyen Tram Nguyen,Jérémie Guedj, et al. on behalf of the JIKI study group, Favipiravir pharmacokinetics in Ebola-Infected patients of the JIKI trial reveals concentrations lower than targeted, PLOS Neg Trop Dis.

[8] Chang-Qing Bai, Jin-Song Mu, et al. Clinical and Virological Characteristics of Ebola Virus Disease Patients Treated With Favipiravir (T-705)—Sierra Leone, 2014Clinical Infectious Diseases, Volume 63, Issue 10, 15 November 2016, Pages 1288–1294

[9] Daouda Sissoko,Cedric Laouenan, et al. JIKI Study Group, Experimental Treatment with Favipiravir for Ebola Virus Disease (the JIKI Trial): A Historically Controlled, Single-Arm Proof-of-Concept Trial in Guinea, PLOS Medicine.

[10] Song, R., Chen, Z. & Li, W. Severe fever with thrombocytopenia syndrome (SFTS) treated with a novel antiviral medication, favipiravir (T-705)Infection 48, 295–298 (2020).

[11] Yeming Wang, Guohui Fan, et al. Community-Acquired Pneumonia China Network, Comparative Effectiveness of Combined Favipiravir and Oseltamivir Therapy Versus Oseltamivir Monotherapy in Critically Ill Patients With Influenza Virus InfectionThe Journal of Infectious Diseases, Volume 221, Issue 10, 15 May 2020, Pages 1688–1698.

[12] Yuji Kumagai, Yuji Murakawa, et al. Lack of effect of favipiravir, a novel antiviral agent, on QT interval in healthy Japanese adults. 2015; 53: 866-874.

et al. Laboratory Findings, Compassionate Use of Favipiravir, and Outcome in Patients With Ebola Virus Disease, Guinea, 2015—A Retrospective Observational StudyThe Journal of Infectious Diseases, Volume 220, Issue 2, 15 July 2019, Pages 195–202,

[14] Kapil Khambholja, Deepak Asudani, Potential repurposing of Favipiravir in COVID-19 outbreak based on current evidence, Travel Medicine and Infectious Disease, Volume 35, 2020, 101710, ISSN 1477-8939.

About the Author

AIRI CLIP
Siamo un gruppo di medici, biologi, e ricercatori. Scriviamo in associazione con AIRIcerca in capacità privata (non rappresentiamo le rispettive istituzioni!) nel tentativo di aiutare i medici italiani che stanno affrontando l’epidemia Covid19. Controlliamo costantemente la letteratura scientifica e forniamo brevi riassunti in italiano peer-reviewed (troverete per ogni riassunto il nome di chi lo ha scritto e chi lo ha revisionato). Per agevolare la ricerca delle informazioni, assegnamo delle parole-chiave ad ogni riassunto. Speriamo in questo modo di fornire una versione concisa e in italiano di quanto di nuovo ha da offrire la letteratura scientifica sull’epidemia.

Be the first to comment on "MINIREVIEW: Favipiravir (Avigan) per il trattamento di COVID-19 – Review della letteratura disponibile"

Leave a comment

Your email address will not be published.


*