MINIREVIEW: Associazione tra narcolessia e malattie respiratorie: COVID-19 può contribuire a comprenderlo?

Analisi della letteratura a cura di: Giulia Colombo Traduzione a cura di: Marianna Coppola Revisionato: Marianna Coppola

E’ ormai certo che i fattori ambientali, come le infezioni, svolgono un ruolo importante nello sviluppo e nella progressione di molte malattie autoimmuni, tra cui la narcolessia. L’aumentata suscettibilità alla narcolessia è associata alle comuni infezioni delle vie aeree superiori, come quelle causate da Streptococcus pyogenes e dal virus dell’influenza A, nonché ad alcuni preparati vaccinali contro l’H1N1, anche se con minore certezza. Questo collegamento mette in evidenza un’importante opportunità di medicina traslazionale: una ricerca interdisciplinare durante l’attuale pandemia di COVID-19 può portare alla scoperta di nuovi meccanismi biologici coinvolti precocemente nello sviluppo della narcolessia in soggetti suscettibili.

La narcolessia è un disturbo neurologico caratterizzato da eccessiva sonnolenza diurna, cataplessia, allucinazioni ipnagogiche, paralisi del sonno e disturbi del sonno notturno. È causato dalla perdita selettiva della funzione dell’ipocretina (orexina) ed i pazienti narcolettici hanno in genere bassi livelli di ipocretine nel liquido cerebrospinale (CSF), in seguito alla perdita di oltre il 90% dei loro neuroni ipocretinergici nell’ipotalamo laterale, un processo che è stato associato all’insorgenza della malattia. Con oltre il 98% dei pazienti narcolettici che presentano bassi livelli di ipocretina-1 nel CSF ​​e l’allele HLA DQB1*06:02  nel locus del complesso maggiore di istocompatibilità, spesso in combinazione con HLA DRB1*15:01, la narcolessia ha una delle più forti associazioni conosciute con HLA, indipendentemente dall’etnia. Ciò suggerisce fortemente che una reazione autoimmune, colpendo i neuroni ipocretinergici, dia inizio al meccanismo patogenetico. Studi di associazione a livello del genoma hanno rafforzato la connessione tra narcolessia e polimorfismi dei geni del sistema immunitario, inclusa l’identificazione di polimorfismi nel locus alfa del recettore delle cellule T, TNFSF4 (chiamato anche OX40L), Catepsina H (CTSH), il recettore purinergico P2RY11 e il DNA metiltransferasi DNMT1.

La suscettibilità alla narcolessia è stata associata a comuni infezioni delle vie aeree superiori, comprese quelle causate da Streptococcus pyogenes e dal virus dell’influenza A. In effetti, gli individui infettati dallo streptococco hanno una probabilità cinque volte maggiore di sviluppare la narcolessia, con anticorpi specifici dello streptococco trovati nel 65% dei pazienti narcolettici rispetto al 26% dei controlli suddivisi per fascia di età. In Cina, la comparsa della narcolessia nei bambini sembra seguire schemi stagionali, con significativo aumento dei casi segnalati nei mesi successivi alle infezioni legate all’inverno. Inoltre, è stata posta particolare attenzione in merito ad un picco dei casi di narcolessia infantile nel 2010 a seguito della pandemia H1N1 del 2009 (pH1N1) in Cina e della vaccinazione con Pandemrix, un vaccino adiuvante H1N1 che è stato utilizzato in Europa e collegato ad un rischio aumentato di 12,7 volte di diagnosi narcolettica in bambini e giovani, circa otto mesi dopo la vaccinazione in Scandinavia, mentre non sono stati segnalati aumenti in Italia o nei Paesi Bassi.

Il modo in cui il sistema immunitario sia coinvolto nell’insorgenza e/o nella progressione della malattia rimane una sfida per i ricercatori. I potenziali percorsi immunologici che potrebbero portare alla specifica eliminazione dei neuroni produttori di ipocretina comprendono il mimetismo molecolare o l‘effetto spettatore e sono probabilmente una combinazione di fattori genetici e ambientali, come le infezioni delle vie aeree superiori. Il mimetismo molecolare implicherebbe l’elaborazione e la presentazione di peptidi batterici e virali nel contesto di DQB1*06:02, che attiverebbe una popolazione di cellule T cross-reattive presenti in individui predisposti. L’effetto spettatore, dovuto alle condizioni proinfiammatorie, associato alle infezioni potrebbe facilitare la distruzione dei neuroni ipocretinergici in molti modi. Il vaccino Pandemrix è stato associato ad anticorpi cross-reattivi sia contro la nucleoproteina influenzale che contro il recettore 2 dell’ipocretina, ma in un modello sperimentale di topo narcolettico con knockout condizionale di HctrR2, questo recettore ha dimostrato di non essere espresso nei neuroni ipocretinergici, suggerendo altri meccanismi patogenetici.

Visto il legame tra l’insorgenza della narcolessia e le infezioni delle vie aeree superiori, potrebbe essere utile condurre una ricerca interdisciplinare durante l’attuale pandemia di COVID-19 per scoprire nuovi meccanismi patogenetici che portano allo sviluppo di questo disordine neurologico nei soggetti suscettibili. A tal fine, la sorveglianza medica attiva dei pazienti con nuova diagnosi di narcolessia è essenziale e auspicabile.

Bibliografia:

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[4] Fernandez FX, Flygare J, Grandner MA. Narcolepsy and COVID-19: sleeping on an opportunity? [published online ahead of print, 2020 Apr 29]. J Clin Sleep Med. 2020;10.5664/jcsm.8520.

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