MINIREVIEW: Covid-19 E Malattia Di Parkinson: Aspetti Clinici E Ipotesi Fisiopatologiche

Analisi della letteratura a cura di: Silvia Dell’Anna; Revisionato da: Giulia Poggi

I pazienti anziani con malattia di Parkinson (PD) avanzata  potrebbero presentare un rischio aumentato di sviluppare forme severe di COVID-19; viceversa l’infezione da SARS-CoV-2 potrebbe influenzare il decorso clinico della PD e contribuire al processo di neurodegenerazione. In questa breve review vengono esplorati i potenziali meccanismi fisiopatologici alla base di tali effetti reciproci.

Un CFR (case fatality rate) del 40% è stato recentemente riportato in una case series di 10 pazienti anziani (età media di 78.3 anni) con infezione da SARS-CoV-2 e malattia di Parkinson di lunga durata (in media 12.7 anni), con un CFR ancora maggiore (50%) per i pazienti sottoposti a terapie avanzate, quali la stimolazione cerebrale profonda (DBS, deep brain stimulation) e l’infusione intradigunale di levodopa (1).

Pur in mancanza di una chiara evidenza che la PD di per sé possa comportare un aumentato rischio di outcome avverso in caso di COVID-19, alcuni sottogruppi di pazienti con PD potrebbero rappresentare una popolazione particolarmente vulnerabile, a causa di età avanzata, malattia long-standing e alta prevalenza di comorbidità, soprattutto malattie cardiovascolari, ipertensione e diabete, che sono anche fattori di rischio riconosciuti per presentazioni cliniche severe di COVID-19. Tuttavia, indipendentemente dalla presenza di comorbidità, la PD potrebbe contribuire direttamente al rischio di sviluppare complicanze respiratorie associate a COVID-19, per effetto di vari meccanismi, quali: debolezza e rigidità dei muscoli respiratori e alterazioni posturali, che impongono una restrizione delle escursioni respiratorie; ostruzione del tratto respiratorio superiore; difficoltà della deglutizione e compromissione del riflesso della tosse, che predispongono all’aspirazione di secrezioni infette; anomalo controllo centrale della ventilazione, attribuibile alla neurodegenerazione a carico dei nuclei respiratori troncoencefalici (2). È degno di nota che il coinvolgimento di tali nuclei nell’infezione da SARS-CoV-2 sia stato riconosciuto come un potenziale fattore nello sviluppo di insufficienza respiratoria in corso di COVID-19 (3).

L’infezione da SARS-CoV-2 potrebbe anche influenzare significativamente la sintomatologia dei pazienti con PD, sia direttamente che indirettamente. Un deterioramento motorio acuto con possibile progressione verso la crisi acinetica, noto come sindrome da parkinsonismo ed iperpiressia, si può verificare in tali pazienti nel corso di infezioni sistemiche, a causa di diversi fattori tra cui la riduzione dell’assunzione dei farmaci dopaminergici, l’alterazione della loro farmacodinamica e la presenza in circolo di mediatori infiammatori (4).

Possono contribuire all‘aggravamento dei sintomi motori e non motori  (quali ansia, depressione, disturbi del sonno e psicosi acuta) anche lo stress psicologico, l’isolamento e la riduzione dell’attività fisica all’aperto, risultanti dalle misure di contenimento. Questi fattori possono inoltre  influire  sull’efficacia dei farmaci dopaminergici e rendere necessari aggiustamenti della terapia (2).

Gli stressors psicosociali possono anche slatentizzare una sottostante sindrome rigido- ipocinetica, probabilmente attraverso l’esaurimento di meccanismi di compenso, e portare ad un possibile aumento di nuove diagnosi di PD durante la pandemia. In aggiunta, i pazienti con PD tipicamente presentano inflessibilità cognitiva e motoria dovuta a deficit dei meccanismi di adattamento dipendenti dal sistema dopaminergico; possono essere pertanto particolarmente inadatti a far fronte ai drammatici cambiamenti che l’attuale situazione epidemiologica ha imposto alla routine quotidiana di ciascuno (5).

Diverse osservazioni forniscono le basi teoriche per esplorare ipotetiche correlazioni fisiopatologiche tra infezione da SARS-CoV-2 e PD.

Il parkinsonismo postencefalitico è stato descritto come conseguenza dell’encefalite letargica di von Economo, in concomitanza temporale con la pandemia da influenza A H1N1 del 1918. La definizione di una precisa eziologia virale relativamente a tali casi resta controversa; tuttavia, i soggetti nati tra il 1888 e il 1924 hanno mostrato un rischio 2-3 volte maggiore di  PD rispetto alle precedenti e successive coorti di nascita. Sebbene non siano stati ad oggi riportati casi di parkinsonismo in seguito ad episodi di encefalite SARS-CoV-2-relata, si tratta di una suggestione interessante che richiede futuri approfondimenti (2).

Il virus dell’influenza aviaria H5N1 ad alta patogenicità, somministrato per via intranasale nei topi, ha dimostrato la capacità di invadere il  sistema nervoso centrale (SNC) e di indurre attivazione della microglia e formazione di aggregati di alfa-sinucleina, persistenti dopo la risoluzione dell’infezione, con un’evidente perdita di neuroni dopaminergici nigrostriatali (6). Livelli elevati di anticorpi anti- Coronavirus sono stati rilevati nel liquor di pazienti con PD (7).

È pertanto possibile che SARS-CoV-2, come altri virus neuroinvasivi, rappresenti un rischio per lo sviluppo di sequele neurologiche a lungo termine, comprese malattie neurodegenerative (8,9). 

Anosmia/iposmia e sintomi gastrointestinali possono verificarsi come manifestazioni precoci di COVID-19, oltre a rappresentare alcuni dei principali sintomi pre-motori di PD. SARS-CoV-2 può infettare le mucose nasale e intestinale, e da queste porte di ingresso, attraverso i nervi olfattivi e attraverso il sistema nervoso enterico e le fibre afferenti vagali, il virus potrebbe essere in grado di raggiungere per via transinaptica il sistema nervoso centrale (8, 10). Un’evidente presenza di corpi di Lewy è stata descritta negli stati premotori precoci di PD sporadica nel bulbo olfattivo, nel sistema nervoso enterico e nel nucleo motore dorsale del vago, per cui, in accordo con l’ipotesi di Braak (11), il virus potrebbe indurre la formazione di aggregati di alfa-sinucleina a livello di queste strutture, da cui la sinucleinopatia potrebbe poi propagarsi, con modalità prione- simile, ad aree cerebrali rilevanti per la fisiopatologia della PD, come la SNpc- substantia nigra pars compacta  (8). E’ rilevante, a tal proposito, che l’alfa- sinucleina sia stata riconosciuta come un fattore antivirale (12) e come un induttore della risposta immune innata e adattativa nella PD (13).

La neuroinvasione da parte di SARS-CoV-2 può scatenare inoltre  l’attivazione della microglia e lo sviluppo di una risposta neuroinfiammatoria. Anche la tempesta infiammatoria sistemica indotta dal virus, associata ad un massiccio rilascio di mediatori, in grado di accedere al SNC a causa dell’aumentata permeabilità della barriera emato-encefalica, potrebbe amplificare la neuroinfiammazione e contribuire al processo di neurodegenerazione (14).

SARS-CoV-2 potrebbe anche prendere parte all’accelerazione del fenotipo senescente, interferendo con vari meccanismi omeostatici cellulari quali l’autofagia, il traffico vescicolare e la funzione mitocondriale. L’alterazione della proteostasi e dell’attivazione dei meccanismi di risposta cellulare allo stress può contribuire significativamente all’aggregazione dell’alfa-sinucleina (15).

Infine, i livelli di espressione del gene ACE2 (principale recettore per l’infezione da SARS-CoV-2) sono significativamente correlati con quelli del gene DCC (dopa-decarbossilasi), suggerendo perciò un potenziale ruolo dell’alterazione della via biosintetica della dopamina nella fisiopatologia di COVID-19 (16).

Conclusioni

I pazienti con PD dovrebbero essere costantemente monitorati nel corso dell’attuale pandemia, per individuare ogni eventuale deterioramento motorio e non-motorio sia nei casi SARS-CoV-2 infetti sia nei non infetti; la terapia dovrebbe essere modificata di conseguenza (2), La possibilità di complicanze neurologiche croniche, comprese le malattie neurodegenerative, dovrebbe essere attentamente considerata, anche in una prospettiva di salute pubblica, sottolineando, accanto ai rischi che la fase acuta dell’infezione pone nei confronti dei soggetti anziani fragili con comorbidità, il potenziale danno che le sequele neurologiche tardive rappresentano anche per la popolazione più giovane (8). Sono necessari studi longitudinali per determinare se i soggetti guariti da COVID-19 saranno sproporzionatamente sovrarappresentati nelle future coorti di pazienti con malattie neurodegenerative, compresa la PD (9,14).

Bibliografia:

[1] Antonini A, Leta V, Teo J, Chaudhuri KR. Outcome of Parkinson’s Disease Patients Affected by COVID-19  [published online ahead of print, 2020 Apr 29]. Mov Disord. 2020.

[2] Bhidayasiri R, Virameteekul S, Kim JM, Pal PK, Chung SJ. COVID-19: An Early Review of Its Global Impact and Considerations for Parkinson’s Disease Patient Care [published online ahead of print, 2020 Apr 30]. J Mov Disord. 2020.

[3] Li YC, Bai WZ, Hashikawa T. The Neuroinvasive Potential of SARS-CoV2 May Play a Role in the Respiratory Failure of COVID-19 Patients [published online ahead of print, 2020 Feb 27]. J Med Virol. 2020.

[4] Brugger F, Erro R, Balint B, Kägi G, Barone P, Bhatia KP. Why Is There Motor Deterioration in Parkinson’s Disease During Systemic Infections-A Hypothetical View. NPJ Parkinsons Dis. 2015;1:15014. Published 2015 Aug 27.

[5] Helmich RC, Bloem BR. The Impact of the COVID-19 Pandemic on Parkinson’s Disease: Hidden Sorrows and Emerging Opportunities. J Parkinsons Dis. 2020;10(2):351‐354.

[6] Jang H, Boltz D, Sturm-Ramirez K, et al. Highly Pathogenic H5N1 Influenza Virus Can Enter the Central Nervous System and Induce Neuroinflammation and Neurodegeneration. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106(33):14063‐14068.

[7] Fazzini E, Fleming J, Fahn S. Cerebrospinal Fluid Antibodies to Coronavirus in Patients With Parkinson’s Disease. Mov Disord. 1992;7(2):153‐158.

[8] Pereira A. Long-Term Neurological Threats of COVID-19: A Call to Update the Thinking About the Outcomes of the Coronavirus Pandemic. Front Neurol. 2020;11:308. Published 2020 Apr 17.

[9] Victorino DB, Guimarães-Marques M, Nejm M, Scorza FA, Scorza CA. COVID-19 and Parkinson’s Disease: Are We Dealing with Short-term Impacts or Something Worse? [published online ahead of print, 2020 May 7]. J Parkinsons Dis. 2020;10.3233/JPD-202073.

[10] Esposito G, Pesce M, Seguella L, Sanseverino W, Lu J, Sarnelli G. Can the Enteric Nervous System Be an Alternative Entrance Door in SARS-CoV2 Neuroinvasion? [published online ahead of print, 2020 Apr 23]. Brain Behav Immun. 2020;S0889-1591(20)30644-9.

[11] Braak H, Rüb U, Gai WP, Del Tredici K. Idiopathic Parkinson’s Disease: Possible Routes by Which Vulnerable Neuronal Types May Be Subject to Neuroinvasion by an Unknown Pathogen. J Neural Transm (Vienna). 2003;110(5):517‐536.

[12] Beatman EL, Massey A, Shives KD, et al. Alpha-Synuclein Expression Restricts RNA Viral Infections in the Brain. J Virol. 2015;90(6):2767‐2782. Published 2015 Dec 30.

[13] Allen Reish HE, Standaert DG. Role of α-Synuclein in Inducing Innate and Adaptive Immunity in Parkinson Disease. J Parkinsons Dis. 2015;5(1):1‐19.

[14] De Felice FG, Tovar-Moll F, Moll J, Munoz DP, Ferreira ST. Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) and the Central Nervous System [published online ahead of print, 2020 Apr 21]. Trends Neurosci. 2020;S0166-2236(20)30091-6.

[15] Lippi A, Domingues R, Setz C, Outeiro TF, Krisko A. SARS-CoV-2: At the Crossroad Between Aging and Neurodegeneration. Mov Disord. 2020;35(5):716-720.

[16] Nataf S. An Alteration of the Dopamine Synthetic Pathway Is Possibly Involved in the Pathophysiology of COVID-19 [published online ahead of print, 2020 Apr 4]. J Med Virol. 2020;10.1002/jmv.25826.

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Siamo un gruppo di medici, biologi, e ricercatori. Scriviamo in associazione con AIRIcerca in capacità privata (non rappresentiamo le rispettive istituzioni!) nel tentativo di aiutare i medici italiani che stanno affrontando l’epidemia Covid19. Controlliamo costantemente la letteratura scientifica e forniamo brevi riassunti in italiano peer-reviewed (troverete per ogni riassunto il nome di chi lo ha scritto e chi lo ha revisionato). Per agevolare la ricerca delle informazioni, assegnamo delle parole-chiave ad ogni riassunto. Speriamo in questo modo di fornire una versione concisa e in italiano di quanto di nuovo ha da offrire la letteratura scientifica sull’epidemia.

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