MINIREVIEW: COVID-19 e microbiota

Analisi della letteratura e traduzione di: Edda Cava; Revisionato: Barbara Neri

L’asse polmone-intestino corrisponde alle interazioni bidirezionali tra microbiota polmonare e intestinale ed è cruciale per mantenere un sistema immune funzionale e modulare una serie di reazioni immuni in entrambi i distretti. Sia la disbiosi che le infezioni batteriche e virali possono alterare questa delicata omeostasi. Il microbiota di polmoni sani è sovrapponibile a quello della bocca, mentre i pazienti con COVID-19 presentano un microbiota polmonare significativamente alterato, particolarmente ricco di specie potenzialmente patogene. S.salivarius K12 potrebbe fornire un aiuto aggiunto nel controllo delle infezioni polmonari virali e delle polmoniti secondarie. Inoltre, uno studio effettuato su campioni fecali di soggetti ospedalizzati infetti da SARS-CoV-2, confrontati con soggetti sani o affetti da altre polmoniti, dimostra come il microbioma fecale di pazienti COVID-19 sia notevolmente alterato, anche dopo la risoluzione dei sintomi e la clearance virale. Inoltre, viene dimostrata la relazione tra disbiosi e severità di malattia, oltre che carica virale fecale (FIG). Infine, l’uso di antibiotici, potrebbe alterare maggiormente il microbiota dell’ospite.

Nel corso della pandemia da Sars-Cov2, cresce l’interesse nell’interazione tra COVID-19 e il microbiota polmonare e intestinale, specialmente nella relazione con presentazione clinica e severità di malattia. Inoltre, l’uso di antibiotici, in particolare azitromicina, e probiotici potrebbe interferire con il microbiota dell’ospite.

Un microbiota intestinale sano è cruciale per mantenere un sistema immune funzionale e modulare una serie di reazioni immuni, orchestrando le risposte di cellule pro e anti-infiammatorie, perciò influendo sulla suscettibilità a varie patologie attraverso metaboliti e segnali immunomodulatori quali acidi grassi a catana corta (SCFA) come butirrato, acetato e propionate, e acidi biliari secondari.

È stato dimostrato come il microbiota intestinale influisca sulla salute polmonare attraverso il cosiddetto “asse polmone-intestino”, cioè interazioni crociate e bidirezionali tra microbiota polmonare e intestinale: endotossine e metaboliti microbici possono influire a livello polmonare attraverso il circolo sanguigno, e quando un’infiammazione avviene nei polmoni, può influire ugualmente sul microbiota intestinale. Le infezioni respiratorie, sia virali che batteriche, sono associate a disbiosi intestinale. Infatti, una prolungata infiammazione può produrre cambiamenti acuti anche nel microbiota intestinale, provando quindi che i fattori ambientali insieme alla dieta possono influire sulla composizione del microbiota intestinale. La composizione della dieta puo’ anche modulare microbiota polmonare e intestinale, influendo sulle funzioni metaboliche ed immuni.

Il microbiota di polmoni sani è sovrapponibile a quello della bocca. Il genere prominente nei lavaggi broncoalveolari e nei campioni orali di soggetti sani include Streptococcus, Prevotella e Veillonella. Il microbiota della bocca e del tratto respiratorio superiore contiene grandi popolazioni di streptococchi sia commensali che patogeni; attraverso fermentazione e acidificazione, gli acidi prodotti hanno un ruolo nel proteggere l’ospita da batteri patogeni, funghi e virus.

I pazienti con COVID-19 presentano un microbiota polmonare significativamente alterato, particolarmente ricco di specie potenzialmente patogene e marcatamente differente dai soggetti sani. Il sequenziamento del fluido di lavaggio broncoalveolare ha mostrato che il microbiota dei pazienti COVID-19 era dominato da batteri patogeni o commensali orali e del tratto respiratorio superiore.

È stato dimostrato clinicamente che lo Streptococcus salivarius K12 ha un ruolo nel mantenere stabile il microbiota del tratto respiratorio superiore, evidenziando attività anti-Candida e antivirale, attraverso proteine interferon-indotte e l’induzione dell’ossido nitrico sintasi. S.salivarius K12 può sopprimere la risposta infiammatoria bronchiale inibendo i pathway NF-κB e alter importanti funzioni cellulari immunitarie. Inoltre, S.salivarius K12 potrebbe fornire un aiuto aggiunto nel controllo delle infezioni polmonari virali e delle polmoniti secondarie, per migliorare la funzione immunitaria dell’ospite nell’asma o nella bronchite cronica ostruttiva, contrastando l’elevata produzione di interleuchine infiammatorie causate da  batteri patogeni della carie come Haemophilus e Moraxella, particolarmente abbondanti nel microbiota polmonare.

Zuo et al hanno studiato i cambiamenti del microbioma fecale di 15 pazienti con infezione da SARS-CoV-2 in corso di ospedalizzazione e l’associazione con la severità di malattia e l’infettività virale. La severità dell’infezione in COVID-19 è stata categorizzata come (i) mite, senza evidenza radiografica di polmonite; (ii) moderata, polmonite con febbre e sintomi respiratori; (iii) severa, con insufficienza respiratoria o (iv) critica che richiedeva terapia intensiva. I campioni fecali dei pazienti COVID-19 venivano raccolti sequenzialmente 2-3 volte a settimana fino alla dimissione misurando il carico virale di SARS-CoV-2 attraverso RT-PCR, considerata negativa se la soglia (Ct) superava valori ≥40 cicli.

Tra i 15 pazienti COVID-19, 8 avevano ricevuto terapia antibiotica empirica (abx+), mentre gli altri 7 erano antibiotici-naïve (abx-). Inoltre, altri 15 individui sani venivano arruolati come controllo (senza precedente storia di assunzione di antibiotici negli ultimi 3 mesi) con altri 6 pazienti affetti da polmonite acquisita in comunità.

Il microbioma fecale da pazienti COVID-19 (abx-) al baseline presentava patogeni opportunisti nota causa di batteriemia, e pazienti COVID-19 (abx+) mostravano un’ulteriore deplezione di simbionti benefici. Queste differenze con i controlli sani persistevano anche dopo la risoluzione dei sintomi e la clearance virale nei COVID-19. La severità di malattia era significativamente associata a 23 taxa batterici, 15 dei quali erano Firmicutes, con potenziale influenza sull’espressione di ACE2 intestinale. Al contrario, i Bacteroidetes dimostravano una correlazione inversa con il carico fecale di SARS-CoV-2 avendo un potenziale ruolo protettivo (FIG).

Gli antibiotici possono esacerbare la disbiosi intestinale, alterando l’omeostasi di batteri favorevoli e indebolendo la barriera intestinale, perciò dovrebbero essere evitati se non necessari.

Limitazioni dello studio di Zuo et al.:

  • Piccola dimensione campionaria, sebbene presenti una relazione di cause tra COVID-19 e disbiosi intestinale.
  • Solo pazienti ospedalizzati inclusi con malattia moderata/severa, tralasciando i COVID-19 asintomatici o lievi.
  • Mancata raccolta prima dell’esordio di malattia: feci raccolte solo dopo l’ospedalizzazione.

Ulteriori studi prospettici dovrebbero includere soggetti asintomatici, il loro follow-up dall’esordio, durante il corso della malattia e a lungo termine, per delineare il ruolo della dinamica del microbioma nell’infezione da SARS-CoV-2 e nella convalescenza.

Bibliografia:

[1] G. Gasbarrini, T. Dionisi, F. Franceschi, A. Gasbarrini, Editorial – COVID-19 and the microbiota: new kids on the block, Eur Rev Med Pharmacol Sci, Year: 2020, Vol. 24 – N. 9, Pages: 5189-5191.

[2] Debojyoti Dhar, Abhishek Mohanty, Gut microbiota and Covid-19- possible link and implications, Virus Research, Volume 285, August 2020, 198018.

[3] Francesco Di Pierro, A possible probiotic (S. salivarius K12) approach to improve oral and lung microbiotas and raise defenses against SARS-CoV-2, Letters to the editor, Minerva Medica 2020 June;111(3):281-3

[4] Zuo T, Zhang F, Lui GCY, Yeoh YK, Li AYL, Zhan H, Wan Y, Chung A, Cheung CP, Chen N, Lai CKC, Chen Z, Tso EYK, Fung KSC, Chan V, Ling L, Joynt G, Hui DSC, Chan FKL, Chan PKS, Ng SC, Alterations in Gut Microbiota of Patients With COVID-19 During Time of Hospitalization, Gastroenterology (2020)

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Siamo un gruppo di medici, biologi, e ricercatori. Scriviamo in associazione con AIRIcerca in capacità privata (non rappresentiamo le rispettive istituzioni!) nel tentativo di aiutare i medici italiani che stanno affrontando l’epidemia Covid19. Controlliamo costantemente la letteratura scientifica e forniamo brevi riassunti in italiano peer-reviewed (troverete per ogni riassunto il nome di chi lo ha scritto e chi lo ha revisionato). Per agevolare la ricerca delle informazioni, assegnamo delle parole-chiave ad ogni riassunto. Speriamo in questo modo di fornire una versione concisa e in italiano di quanto di nuovo ha da offrire la letteratura scientifica sull’epidemia.

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