Sindrome da rilascio di citochine durante la fase severa da COVID-19

Riassunto e traduzione della review: John B. Moore, Carl H. June, Cytokine release syndrome in severe COVID-19, Science

Riassunto e traduzione a cura di: Michela Di Filippo; Revisionato: Matilde Mantovani

Articolo Originale Pubblicato il 1 maggio 2020

La capacità di SARS-CoV2 di infettare cellule del sistema ematopoietico comporta l’attivazione di due pathways che coinvolgono IL-6, causando ipotensione e disfunzioni polmonari in ARDS. L’inibizione dei pathways di IL-6 con tocilizumab sembra avere risultati incoraggianti nel trattamento di forme severe da COVID-19.

Insieme a SARS-CoV e MERS-CoV, SARS-CoV2 è il terzo coronavirus capace di causare una grave malattia respiratoria nell’uomo, definita COVID19.

Nel 20% dei pazienti, COVID-19 si manifesta con febbre, pneumonia e sindrome da      stress respiratorio acuto (ARDS, dall’inglese Acute Respiratory Distress Syndrome). Similmente a SARS-CoV e MERS-CoV, la sindrome da rilascio citochinico (CRS, cytokine release syndrome) è comune in pazienti SARS-CoV2, e gli elevati livelli di interleuchina-6 (IL-6) nel siero correlano con problemi respiratori, ARDS e gravi manifestazione cliniche (1, 2, 3, 4).

Per questo motivo, terapie con il compito di sopprimere la CRS, ad esempio tocilizumab, sono in trial clinico.

SARS-CoV2 è un betacoronavirus che entra nelle cellule tramite il legame con il recettore ACE2. Questo recettore è ampiamente espresso dalle cellule cardiopolmonari ma anche da alcune cellule ematopoietiche, come monociti e macrofagi. L’infezione di monociti e macrofagi comporta la loro attivazione con secrezione di IL-6 e altre citochine. IL-6 ha note proprietà infiammatorie e puo’      agire attraverso due meccanismi di segnalazione:      “cis” o “trans” (5) (figura). Nella segnalazione cis, IL-6 si lega al suo recettore di membrana (m-IL6R) in un complesso con gp130 e attiva la via di segnalazione a valle tramite JAKs (Janus kinases) e STAT3 (S     ignal T     ransducer and A     ctivator of T     ranscription 3). Mentre gp130 è espressa ubiquitariamente, mIL-6R è solo espresso sulle cellule immunitarie. L’attivazione della via di segnalazione cis risulta in un’attivazione pleiotropica delle cellule dell’immunità innata e acquisita, contribuendo alla sindrome da rilascio citochinico (5)     .

Durante la via di segnalazione in trans, alte concentrazioni circolanti di IL-6 si legano al proprio recettore in forma solubile (sIL-6R), formando            un dimero con      gp130       potenzialmente a livello di tutte le membrane cellulari, innescando quindi la      segnalazione JAK-STAT3. Una segnalazione simile avviene nelle cellule endoteliali, risultando in una “tempesta citochinica” sistemica:       secrezione di VEGF (ascular endothelial growth factor), MCP-1 (monocyte chemoattractant protein-1), IL-8 e IL-6, e ridotta espressione di E-caderina (6). La s     ecrezione di VEGF e di E      –caderina inducono un aumento della permeabilità dei vasi sanguigni, causando ipotensione e disfunzioni polmonari in ARDS.

L’anticorpo monoclonale tocilizumab è stato approvato dalla U.S. Food and Drug Administration  (FDA) per il trattamento di CRS causata dalla terapia cellulare       CAR-T in pazienti oncologici. Pazienti con manifestazioni severe da COVID-19 potrebbero beneficiare dell’inibizione della segnalazione di IL-6:       in uno studio eseguito in Cina, dove 21 pazienti COVID-19 sono stati trattati con tocilizumab, hanno evidenziato       risultati      incoraggianti (7). Resta tuttavia ancora da definire se sia piu efficiente antagonizzare IL-6 o il suo recettore.

Sebbene per trattare ARDS da sepsi si usino corticosteroidi, le autorità di malattie infettive e l’OMS li sconsigliano perché la soppressione dell’infiammazione antagonizzando IL-6 potrebbe ritardare l’eliminazione del virus. Tuttavia, il blocco mirato di IL-6 comporta anche una rapida riduzione nel siero dei livelli di IL-10, citochina immunosoppressiva che prolungherebbe l’eliminazione del virus (6).

Per i motivi sopra citati, lo scopo immediato è quello di antagonizzare la via di segnalazione di IL-6 per migliorare le manifestazioni severe da COVID-19 in modo da minimizzare il bisogno di cure avanzate. Per il futuro, lo sviluppo di terapie antivirali e vaccini servirà a prevenire l’infezione.

Bibliografia:

[1] Channappanavar R, Perlman S. Pathogenic human coronavirus infections: causes and consequences of cytokine storm and immunopathology. Semin Immunopathol. 2017;39(5):529‐539.

[2] Fehr AR, Channappanavar R, Perlman S. Middle East Respiratory Syndrome: Emergence of a Pathogenic Human Coronavirus. Annu Rev Med. 2017;68:387‐399.

 [3] Chen G, Wu D, Guo W, et al. Clinical and immunological features of severe and moderate coronavirus disease 2019. J Clin Invest. 2020;130(5):2620‐2629.

[4] Ruan Q, Yang K, Wang W, Jiang L, Song J. Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China. Intensive Care Med. 2020;46(5):846‐848.

[5] Kang S, Tanaka T, Narazaki M, Kishimoto T. Targeting Interleukin-6 Signaling in Clinic. Immunity. 2019;50(4):1007‐1023.

[6] Tanaka T, Narazaki M, Kishimoto T. Immunotherapeutic implications of IL-6 blockade for cytokine storm. Immunotherapy. 2016;8(8):959‐970.

[7] Xu X, Han M, Li T, et al. Effective treatment of severe COVID-19 patients with tocilizumab. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020;117(20):10970‐10975.

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