SARS-CoV-2: all’incrocio tra invecchiamento e neurodegenerazione

Riassunto e traduzione dell’articolo: Lippi, A., Domingues, R., Setz, C., Outeiro, T.F. and Krisko, A., SARS‐CoV‐2: At the Crossroad Between Aging and Neurodegeneration, Mov Disord

Riassunto e traduzione a cura di: Alessio Silva; Revisionato: Antonio Carusillo

Articolo Originale Pubblicato il 15 aprile 2020

SARS-CoV-2 è l’agente causante il recente COVID-19. Nonostante ci siano molti dati decorso dell’infezione, poco si sa ancora degli effetti a lungo termine. Recenti dati mettono in relazione il SARS-CoV-2 con proteine associate all’invecchiamento. Ciò suggerisce l’ipotesi che l’infezione potrebbe, su lungo periodo, accelerare il processo dell’invecchiamento e/o andare a peggiorare quadri clinici di pazienti affetti da malattie neurodegenerative come il Parkinson.

Nonostante ci siano molte prove riguardo il quadro clinico del SARS-CoV-2, si sa ancora poco delle possibili conseguenze a lungo termine di tale infezione.

Durante l’infezione virale, il virus sfrutta i meccanismi di replicazione cellulare per replicare con efficienza. Questo induce l’attivazione di meccanismi di risposta cellulare, tra i quali la formazione di granuli da stress e la sintesi di heat shock proteins (HSPs).

In particolare:

  • La proteina del nucleocapside (N) può inibire la formazione dei granuli da stress attraverso la proteina inibitrice G3BP1
  • N interagisce anche con LARP1, coinvolta nell’inibizione di mTOR.
  • Hsp40 aumenta l’attività della RNA polimerasi virale e favorisce l’importo del genoma virale nel nucleo.
  • Hsp70 invece previene l’esportazione della ribonucleoproteina fuori dal nucleo, nei casi di infezione da H3N2 virus.
  • Nei casi di infezione da virus dell’influenza A, Hsp90 transita dal citoplasma al nucleo dove contribuisce all’attivazione dell’RNA polimerasi virale.

Fisiologicamente, le HSPs sono anche coinvolte nell’inibizione dell’apoptosi. In questo caso, il virus può bloccare la loro azione e favorire l’apoptosi, così da promuovere l’infezione ed evadere la risposta immunitaria dell’ospite.

Virus come il SARS-CoV possono sfruttare il Reticolo Endoplasmatico dell’ospite per sintetizzare le proteine virali. Inoltre, virus come l’H1N1 possono bloccare il sistema autofagico antivirale, determinando una riduzione nel numero di autofagosomi ed inibendo la loro fusione con i lisosomi. Questo può causare l’accumulo di aggregati proteici insolubili.

Quindi, i virus possono servirsi di diverse strategie per aggirare la risposta immunitaria dell’ospite e per promuovere l’infezione. Una di queste strategie, come detto sopra, è quello di proteggere le proteine virali dalla degradazione, andando a ostacolare i principali autori: autofagosomi e lisosomi. Questo, porta all’accumulo di aggregate proteici che potrebbe avere un impatto grave su pazienti anziani. Il rischio è anche maggiore dal momento che gli anziani sono più soggetti a sviluppare patologie neurodegenerative. Per esempio, il Parkinson è caratterizzato dall’accumulo di alpha sinucleina (αSyn). È stato osservato che cellule dopaminergiche infettate col virus dell’H1N1 mostrano aggregati di αSyn, ma non di proteina tau o TDP-43. La causa è probabilmente il blocco della funzione di autofagosomi e lisosomi. A tal proposito, l’antivirale amantadina è usato per trattare il tremore nel Parkinson, mentre l’antiinfluenzale Oseltamivir ha mostrato effetti positivi in malati affetti da Parkinson. Queste osservazioni suggeriscono che una conoscenza più approfondita dei meccanismi molecolari che collegano Parkinson e infezione virale aiuterebbe a sviluppare nuove terapie e regimi terapeutici, in particolare per pazienti anziani affetti da Parkinson che presentano una storia di infezione da SARS-CoV.

Rispetto a quanto evidenziato per il Parkinson, va fatto notare che topi KO per αSyn mostrano aumentata suscettibilità e mortalità quando infettati col West Nile virus. Ciò, sembra suggerire che in questo caso la αSyn abbia invece una funzione protettiva nei confronti del virus.

In conclusione, attuano strategie per sfuggire alla risposta immunitaria dell’ospite e ne sfruttano i macchinari cellulari per diffondere e infettare le cellule vicine. Fra le molte strategie di difesa, il virus può resistere alla risposta di stress dell’ospite interferendo con la formazione di autofagosomi e le vie di degradazione proteica. Ciò porta all’accumulo di aggregati tossici la cui presenza può rivelarsi dannosa per i pazienti affetti da malattie neurodegenerative legate all’accumulo di proteine mal ripiegate, come il Parkinson. Questo aspetto non deve essere trascurato, in particolare nel caso di pazienti anziani affetti da Parkinson.

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