MINIREVIEW: L’utilizzo del plasma di pazienti convalescenti per la prevenzione ed il trattamento di COVID-19: una panoramica generale

Analisi della letteratura a cura di: Federica La Russa; Revisione e traduzione: Irene Di Ceglie

La terapia con plasma convalescente sta attraendo sempre piu attenzione come potenziale strategia per il trattamento di pazienti affetti da COVID-19. Qui proponiamo una panoramica generale dei dati clinici ad oggi disponibili, i pro e contro di tale approccio, e discutiamo possibili soluzioni per le sue limitazioni.

Introduzione

Ad oggi non ci sono trattamenti disponibili per la malattia da Coronavirus 19 (COVID-19), una sfida clinica globale, ed ancora, non risolta. Date le somiglianze virologiche e cliniche con altre gravi malattie infettive come SARS e MERS, la comunità scientifica sta considerando l’utilizzo di approcci terapeutici precedentemente utilizzati in questi contesti come, ad esempio, il trattamento con plasma di pazienti convalescenti (PC) [1]. 

La terapia con PC consiste in un’immunoterapia passiva in cui il plasma ottenuto da soggetti guariti, quindi ricco di anticorpi, viene trasfuso in soggetti riceventi allo scopo di prevenire o ridurre le manifestazioni cliniche dell’infezione, conferendo, così, una protezione potenzialmente immediata.

Una panoramica degli studi clinici

  • Ad oggi, sono stati pubblicati vari reports in cui è descritto l’utilizzo di plasma convalescente per il trattamento di pazienti affetti da COVID-19 [2-6]. Qui, forniamo una panoramica dei criteri tecnici più rilevanti offrendo un confronto tra gli studi con il numero di pazienti reclutati più alto e con buoni risultati clinici (Tabella 1). Risultati incoraggianti sono stati riportati anche in uno studio di Ahn e colleghi, i quali riportano gli effetti di un trattamento piu’ precoce (giorno 9-10) con 500mL (250×2) di PC, selezionato per titolo di immunoglobuline e compatibilita’, in due pazienti COVID-19 con ARDS [5]. In questo studio il trattamento con PC ha comportato un rapido miglioramento dei parametri clinici e di laboratorio fino alla dimissione [5]. Da notare, pero’, che uno studio retrospettivo ha mostrato che il trattamento con PC di 6 pazienti COVID-19, a confronto con 11 pazienti COVID-19 non trattati, non ha avuto effetto sulla mortalita, ma ha solamente interrotto la propagazione del virus, suggerendo possibile limitata efficacia in fase molto avanzata di malattia (trattamento iniziato 21.5 giorni dopo prima individuazione del virus, trattamento con 300ml di PC) [6].
 
Studio 1 [2] Studio 2 [3] Studio 3 [4]
Pazienti # 10 5  6
Trattamento 200 ml – dose singola 400 ml – due dosi 200 ml – singola/multipla
Titolo anticorpale del donatore 1:640 1:1000 Non disponibile
Arco temporale 10-20 gg dall’inizio dei sintomi 10-22 gg dopo il ricovero Fase avanzata dall’inizio dei sintomi
Carica virale Non rilevabile entro 2gg (3/10), 3gg (3/10) e 6gg (1/10) ↓ e negativo entro 12gg (5/5)  Non disponibile
Sintomi clinici ↓ Febbre, tosse, dispnea, dolore al petto entro 1-3gg; ↑ SaO2 ↓ febbre entro 3gg (4/5); ↓ valutazione del fallimento d’organo sequenziale entro 12gg; ↑ PAO2/FlO2 entro 12gg ↓ dispnea (2/6); ↑ PAO2/FlO2 (1/6); Non disponibile (3/6)
Analisi di laboratorio ↓ proteina C-reattiva, alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, bilirubina totale ↓ linfocitopenia (7/10) ↓ proteina C-reattiva, procalcitonina (5/5); ↓ IL6 (4/5) Nessuna o minori alterazioni al momento del ricovero
Esami radiologici dei polmoni ↓ lesioni entro 7gg miglioramento (1/5) o risoluzione (4/5) delle lesioni entro 3gg ↓ lesioni (5/6); Non disponibile (1/6)
Ventilazione svezzamento dalla ventilazione meccanica (2/3); interrotto l’utilizzo canula nasale ad alto flusso (1/3); ossigenazione da continua ad intermittente (1/2) svezzamento dalla ventilazione meccanica entro 9 gg (3/5) interrotto l’utilizzo canula nasale ad alto flusso (1/6); Non disponibile (5/6)
Anticorpi neutralizzanti ↑ (5/10) or ~ (4/10) ↑ (2/6); ~ (2/6); N.A. (1/6)

Nonostante gli incoraggianti risultati ottenuti, questi studi hanno una serie di limitazioni:

  1. Dimensione del campione limitata con un’ampia varietà di caratteristiche cliniche riportate soprattutto nello Studio 3; assenza di campioni controllo ad eccezione dello Studio 1, nel quale un gruppo controllo è stato ottenuto selezionando in modo casuale 10 pazienti da una coorte di pazienti trattati nello stesso ospedale e con stessa età, genere e gravità della malattia.
  2. Tutti i pazienti coinvolti hanno ricevuto altre terapie prima o durante il trattamento con plasma di pazienti convalescenti (ad esempio antivirali), limitando quindi la possibilità di valutare i miglioramenti specifici conseguenti a questo trattamento.
  3. Benchè i criteri di inclusione siano simili sia per donatori che per riceventi, non c’è coerenza tecnica tra fra i vari studi.

Fattori chiave per il successo della terapia – domande irrisolte: flusso di lavoro, trials clinici e raccomandazioni della Food and Drug Administration (FDA)

  • La composizione ed il titolo degli anticorpi neutralizzanti così come l’arco temporale in cui viene effettuato il trattamento sembrano essere fattori chiave per il successo della terapia con PC [2,3]. Non è stato, tuttavia, ancora raggiunto un consenso riguardo la composizione ed il dosaggio di plasma ideali, la tempistica migliore per il trattamento e i parametri che possono specificamente migliorare grazie alla terapia con PC.
  • Bloch et al. hanno recentemente fornito una panoramica generale del flusso di lavoro, non solo descrivendo le limitazioni della terapia con PC e della sua implementazione, ma anche fornendo un quadro di riferimento utile allo sviluppo di un consenso tecnico e di utilizzo clinico [1]. Riflessioni su questi aspetti sono presenti anche in altri articoli [7]. Un riassunto di queste indicazioni è presentato nella Tabella 2.
SoggettoCriterioLimitazioni (L) / Proposte (P)
DonatoreReclutamentoL: la proporzione tra il numero di pazienti guariti e soggetti ammalati causa scarsa disponibilità di PC
P: Coinvolgimento della comunità; pubblicità e comunicazioni tramite i media; reclutamento attraverso i centri di assistenza sanitaria.
Screening della qualità del PC P: processo in due steps > valutazione del donatore da parte del centro clinico seguita dall’invio ad una struttura di raccolta.
Analisi degli anticorpiL1: incertezza su quali anticorpi siano efficaci contro il COVID-19
L1.1: incertezza su quali parametri correlino meglio con l’efficacia del trattamento (anticorpi totali o neutralizzanti; isotipo specifico)
L2: disponibilità limitata di high throughput screening per determinare gli anticorpi neutralizzanti (i quali sembrano correlare meglio con l’efficacia della terapia)
L2.1: saggi quantitativi (per esempio ELISA) disponibili in commercio, ma non validati in modo rigoroso
P: La raccolta del plasma ≥ 14 giorni dopo la risoluzione è riportata essere sufficiente per avere un titolo anticorpale elevato, con il limite, pero’, che ad oggi i dati disponibili a riguardo sono limitati
Raccolta e analisi del PCP: L’aferesi è raccomandata rispetto alla donazione di sangue intero, in quanto più efficiente (2-4 unità di PC da trasfondere ottenute da ciascun donatore)
DistribuzioneL: non tutti i centri di donazione di sangue hanno la possibilità di reclutare e distribuire le unità di plasma in modo equo
P: FDA ha proposto l’espansione di un programma di accesso al fine di regionalizzare o centralizzare il reclutamento, la raccolta e l’inventario
RiceventeDose e trasfusioneL: La durata dell’efficacia degli anticorpi non è nota sebbene sia stato ipotizzato durare da settimane a mesi
P: titolo ≥ 1:160 (o minore in caso di profilassi)
P: una unità di plasma è stata proposta per la profilassi post-esposizione; una o due unità per il trattamento
Tempistiche di somministrazione L: La terapia con PC ha il rischio latente di aggravare l’attacco iperimmune (i.e. tempesta di citochine, che normalmente ha luogo nella seconda settimana dopo l’inizio dei sintomi)
P: La terapia con PC dovrebbe essere somministrata in una fase precoce della malattia
  • Con l’obiettivo di valutare, e possibilmente superare, alcune delle limitazioni sopra menzionate, sono stati registrati almeno cinque trial clinici che determineranno la sicurezza e l’efficacia della terapia con PC nei pazienti con COVID-19, come riassunto nella Tabella 3 [1].
Obiettivo Applicazioni future
Profilassi post esposizione in adulti che sono stati esposti da vicino a COVID-19, ma non presentano sintomi evidenti Trattamento per gruppi di persone vulnerabili a seguito dell’esposizione per esempio operatori sanitari, soggetti con condizioni a rischio pre-esistenti
Pazienti con patologia lieve Risoluzione dei sintomi, prevenzione del peggioramento dei sintomi respiratori e/o complicazioni cliniche
Pazienti con sintomatologia moderata (non in terapia intensiva) Limitare la progressione della malattia per evitare il sovraccarico delle terapie intensive
Pazienti gravemente malati (ricoverati in terapia intensiva) Sospensione dalla ventilazione meccanica
Pazienti pediatrici ad alto rischio Compensare la mancanza di informazioni dovute a possibile sottovalutazione dei rischi clinici in questo gruppo della popolazione
  • Analogamente, la FDA ha fornito delle linee guida per l’utilizzo di PC in trial clinici e per pazienti COVID-19 gravi che non possono pero’ essere reclutati per un trial (cioe’ con un trattamento che rientri nella valutazione per l’estensione di utilizzo di un nuovo agente terapeutico). Queste linee guida potrebbero inoltre essere fondamentali per avere maggiore comparabilità tra studi [8]. Riportiamo le informazioni più rilevanti in Tabella 4.
Criteri Informazioni
Idoneità del donatore positivita’ a COVID-19 documentata con test diagnostico o sierologico dopo la risoluzione dell’infezione  Completa risoluzione dei sintomi almeno 14 giorni prima della donazione (non è necessario un risultato negativo per COVID-19 mediante test diagnostici) Titolo degli anticorpi neutralizzanti per SARS-CoV-2: minimo 1:160 (1:80 è considerato accettabile se non sono disponibili unità di plasma compatibile alternative)
Idoneità del paziente (trattamento di valutazione estensione di un nuovo farmaco) COVID-19 confermato con test diagnostici di laboratorioCOVID-19 grave o in pericolo di vita:grave: dispnea; frequenza respiratoria ≥ 30/min; saturazione ossigeno nel sangue ≤ 93%; rapporto pressione parziale dell’ossigeno arterioso e frazione di ossigeno ispirato <300; infiltrato polmonare > 50% entro 24 48 orein pericolo di vita: insufficienza respiratoria; shock settico; disfunzione o insufficienza multiorgano

Conclusioni

Le evidenze raccolte fino ad ora supportano la sicurezza ed il potenziale beneficio dell’utilizzo di PC sia come terapia che come profilassi per il COVID-19. Ciò nonostante, trial clinici controllati sono necessari per confermarne l’efficacia cosi come lo sviluppo di una strategia d’azione mirata da adottare per testare, ed eventualmente utilizzare, il PC su larga scala.

Bibliografia:

[1] Bloch EM, Shoham S, Casadevall A, Sachais BS, Shaz B, Winters JL, van Buskirk C, Grossman BJ, Joyner M, Henderson JP, Pekosz A, Lau B, Wesolowski A, Katz L, Shan H, Auwaerter PG, Thomas D, Sullivan DJ, Paneth N, Gehrie E, Spitalnik S, Hod E, Pollack L, Nicholson WT, Pirofski LA, Bailey JA, Tobian AA. Deployment of convalescent plasma for the prevention and treatment of COVID-19. J Clin Invest. 2020 Apr 7. pii: 138745.

[2] Duan K, Liu B, Li C, Zhang H, Yu T, Qu J, Zhou M, Chen L, Meng S, Hu Y, Peng C, Yuan M, Huang J, Wang Z, Yu J, Gao X, Wang D, Yu X, Li L, Zhang J, Wu X, Li B, Xu Y, Chen W, Peng Y, Hu Y, Lin L, Liu X, Huang S, Zhou Z, Zhang L, Wang Y, Zhang Z, Deng K, Xia Z, Gong Q, Zhang W, Zheng X, Liu Y, Yang H, Zhou D, Yu D, Hou J, Shi Z, Chen S, Chen Z, Zhang X, Yang X. Effectiveness of convalescent plasma therapy in severe COVID-19 patients. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020 Apr 28;117(17):9490-9496.

[3] Shen C, Wang Z, Zhao F, Yang Y, Li J, Yuan J, Wang F, Li D, Yang M, Xing L, Wei J, Xiao H, Yang Y, Qu J, Qing L, Chen L, Xu Z, Peng L, Li Y, Zheng H, Chen F, Huang K, Jiang Y, Liu D, Zhang Z, Liu Y, Liu L. Treatment of 5 Critically Ill Patients With COVID-19 With Convalescent Plasma. JAMA. 2020 Mar 27.

[4] Ye M, Fu D, Ren Y, Wang F, Wang D, Zhang F, Xia X, Lv T. Treatment with convalescent plasma for COVID-19 patients in Wuhan, China. J Med Virol. 2020 Apr 15.

[5] Ahn JY, Sohn Y, Lee SH, Cho Y, Hyun JH, Baek YJ, Jeong SJ, Kim JH, Ku NS, Yeom JS, Roh J, Ahn MY, Chin BS, Kim YS, Lee H, Yong D, Kim HO, Kim S, Choi JY. Use of Convalescent Plasma Therapy in Two COVID-19 Patients with Acute Respiratory Distress Syndrome in Korea. J Korean Med Sci. 2020 Apr 13;35(14):e149.

[6] Zeng QL, Yu ZJ, Gou JJ, Li GM, Ma SH, Zhang GF, Xu JH, Lin WB, Cui GL, Zhang MM, Li C, Wang ZS, Zhang ZH, Liu ZS. Effect of Convalescent Plasma Therapy on Viral Shedding and Survival in COVID-19 Patients. J Infect Dis. 2020 Apr 29. pii: jiaa228.

[7] Zhao Q, He Y. Challenges of Convalescent Plasma Therapy on COVID-19. J Clin Virol. 2020 Apr 10;127:104358.

[8] US Food and Drug Administration (FDA), Recommendations for Investigational COVID-19 Convalescent Plasma, May 1, 2020

About the Author

AIRI CLIP
Siamo un gruppo di medici, biologi, e ricercatori. Scriviamo in associazione con AIRIcerca in capacità privata (non rappresentiamo le rispettive istituzioni!) nel tentativo di aiutare i medici italiani che stanno affrontando l’epidemia Covid19. Controlliamo costantemente la letteratura scientifica e forniamo brevi riassunti in italiano peer-reviewed (troverete per ogni riassunto il nome di chi lo ha scritto e chi lo ha revisionato). Per agevolare la ricerca delle informazioni, assegnamo delle parole-chiave ad ogni riassunto. Speriamo in questo modo di fornire una versione concisa e in italiano di quanto di nuovo ha da offrire la letteratura scientifica sull’epidemia.

Be the first to comment on "MINIREVIEW: L’utilizzo del plasma di pazienti convalescenti per la prevenzione ed il trattamento di COVID-19: una panoramica generale"

Leave a comment

Your email address will not be published.