Legame Di Sars-Cov-2 Al Recettore Umano Ace2

Riassunto e traduzione dell’articolo: Yan R, Zhang Y, Li Y, Xia L, Guo Y, Zhou Q. Structural basis for the recognition of SARS-CoV-2 by full-length human ACE2. Science. 2020.

Riassunto a cura di: Dimitrios Spiliotopoulos; Revisionato: Giulia Poggi

Articolo Originale Pubblicato il 27 Marzo 2020

La risoluzione della struttura del dominio di legame al recettore della proteina S di SARS-CoV-2 con il dominio peptidasico della proteina di membrana potrebbero fornire dettagli sui meccanismi molecolari che mediano fasi cruciali dell’infezione.

l’enzima 2 convertitore dell’angiotensina (ACE2) è una proteina di membrana espressa nei polmoni, nel cuore, nell’intestino e nelle reni. La sua azione peptidasica è coinvolta nella maturazione dell’angiotensina, un ormone che controlla la vasocostrizione e la pressione sanguigna. La riduzione della sua espressione è associata a malattie cardiovascolari. Inoltre, ACE2 funge da chaperone per il traffico di membrana di B0AT1, un trasportatore sodio-dipendente di aminoacidi neutri.

ACE2 è il recettore cellulare per SARS-CoV. Durante l’infezione, il trimero della glicoproteina spike del virus (S protein) subisce un taglio proteolitico e il dominio di legame al recettore (RBD) di una delle subunità della proteina S lega il dominio peptidasico (PD) di ACE2: questo processo è fondamentale per l’infezione e può essere compreso solo conoscendo in dettaglio le strutture dei complessi molecolari coinvolti.

In questo articolo, gli autori forniscono ulteriori prove dell’importanza di ACE2 per l’infezione da SARS-CoV-2. Infatti, recenti scoperte hanno dimostrato che l’ectodominio della proteina S di SARS-CoV-2 forma un legame ad alta affinità con il PD di ACE [1] e che l’espressione di ACE2 sulla membrana cellulare è necessaria per l’ingresso di SARS-CoV-2 in linee cellulari [2].

Risultati: gli autori presentano le strutture risolte con microscopia crioelettronica (cryo-EM) del complesso ACE2-B0AT1 (proteine umane full-length, risoluzione: 2.9 Å) e del complesso tra ACE2-B0AT1 e il RBD di SARS-CoV-2 (risoluzione: 2.9 Å, risoluzione locale dell’interfaccia: 3.5 Å dopo un focused refinement).

ACE2 media l’omodimerizzazione di ACE2-B0AT1 (ritrovandosi tra i due B0AT1) tramite interazioni polari e catione-π a carico del neck domain: l’interfaccia del dimero di PD sembra più debole, il che consentirebbe modificazioni conformazionali. 

Per quanto riguarda i complessi ternari RBD-ACE2-B0AT1:

  • ogni PD lega un RBD
  • si osserva solo lo stato chiuso di ACE2
  • le interazioni, localizzate in tre clusters, sono principalmente polari
  • complessivamente, l’interfaccia è simile a quella tra SARS-CoV e ACE2[3,4] (RMSD 0.68 Å su 139 paia di Cα): si osserva la maggior parte delle variazioni in mezzo alla regione bridge, e sembrano ridurre l’affinità con SARS-CoV2 rispetto a quella con SARS-CoV.

Conclusioni: questi dati suggeriscono che

  • ACE2 potrebbe essere un omodimero anche in assenza di B0AT1;
  • il dimero di ACE2 potrebbe legare due trimeri di proteina S;
  • in base all’allineamento strutturale, solo la conformazione up del RBD [1] può legare il recettore.

Resta da appurare

  • il cluster con il dimero di ACE2 e il trimero delle proteine S, che potrebbe essere cruciale per l’invaginazione della membrana e l’endocitosi del virione;
  • se B0AT1 può inibire l’infezione di SARS-CoV-2 bloccando il taglio proteolitico di ACE2, visto che indicazioni mostrano che B0AT1 può giocare un ruolo regolatorio per l’infezione enterica di alcuni coronavirus.

Bibliografia:

[1] Wrapp D, Wang N, Corbett KS, Goldsmith JA, Hsieh C-L, Abiona O, Graham BS, McLellan JS. Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformation. Science. 2020.

[2] Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Krüger N, Herrler T, Erichsen S, Schiergens TS, Herrler G, Wu N-H, Nitsche A, Müller MA, Drosten C, Pöhlmann S. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell. 2020

[3] Song W, Gui M, Wang X, Xiang Y. Cryo-EM structure of the SARS coronavirus spike glycoprotein in complex with its host cell receptor ACE2. PLOS Pathog. 2018.

[4] Li F, Li W, Farzan M, Harrison SC. Structure of SARS Coronavirus Spike Receptor-Binding Domain Complexed with Receptor. Science. 2005.

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