Idrossiclorochina e azitromicina per il trattamento di COVID-19: risultati di uno studio clinico open-label non randomizzato

Riassunto e traduzione dell’articolo: Philippe Gautret, Jean-Christophe Lagier, Philippe Parola, Van Thuan Hoang, Line Meddeb, Morgane Mailhe, Barbara Doudier, Johan Courjon, Valérie Giordanengo, Vera Esteves Vieira, Hervé Tissot Dupont, Stéphane Honoré, Philippe Colson, Eric Chabrière, Bernard La Scola, Jean-Marc Rolain, Philippe Brouqui, Didier Raoult, Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial, International Journal of Antimicrobial Agents,

Riassunto e traduzione a cura di: Gaia Ferracci; Revisionato: Elias Allara; note di integrazione a cura di Giorgio Napolitani

Articolo Originale Pubblicato il 20 Marzo 2020

IMPORTANTE: Questo articolo ha suscitato importanti controversie nella comunità scientifica.

Il riassunto AIRI CLIP qui presentato riguarda lo studio di Gautret et al., che riporta i risultati preliminari dello studio 2020-000890-25 del registro di trial clinici europei (EU Clinical Trials Register) relativo agli effetti dell’utilizzo di idrossiclorochina sulla clearance virale in COVID-19. Questo articolo ha attirato molta attenzione al di fuori della comunità scientifica; non sorprende, quindi, che, tra le fonti della nota integrativa spicchino quotidiani generalisti. AIRI CLIP opera all’interno della cornice della letteratura scientifica, e pertanto risponderemo alla nota presentata focalizzandoci unicamente su informazioni revisionate e pubblicate su giornali scientifici.

Lo studio di Gautret et al. presenta chiari limiti, i quali sono riportati in modo trasparente nel riassunto e ripresi nella nota integrativa presente a seguito di esso. Tali limitazioni sono discusse dagli stessi autori del riassunto e ulteriormente chiarite al lettore dopo un’attenta e critica lettura da parte dei collaboratori di AIRI CLIP.

Al pari dello studio da noi riassunto, i report scientifici elencati nella nota integrativa presentano diversi limiti metodologici, risultato della combinazione di vari fattori, tra cui: (i) novità del virus e della malattia multiorgano che causa, (ii) difficoltà logistiche degli operatori e delle strutture sanitarie, e (iii) la necessità di condividere le scoperte il più rapidamente possibile con la comunità scientifica nel contesto di un’emergenza sanitaria. Risulta, invece, difficile fare un confronto diretto tra lo studio riassunto da AIRI CLIP e quelli proposti nella nota integrativa. Qui ne discutiamo brevemente i motivi:

2.1) Geleris et al. pubblicato sul New England Journal of Medicine (NEJM) [https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2012410] riporta uno studio osservazionale che si avvale di un vasto campione di pazienti (~1400) e di analisi statistiche avanzate. Tra il paper del riassunto e quello uscito sul NEJM ci sono innanzitutto delle differenze di end-point: presenza del virus a livello nasofaringeo a fine trattamento vs. effetto sulla sopravvivenza. Entrambi i lavori, inoltre, presentano dei limiti metodologici, che rendono i dati in oggetto difficilmente universalizzabili. Infine, lo studio pubblicato su NEJM conclude che i dati a disposizione non possono essere utilizzati per escludere in maniera inequivocabile il potenziale beneficio o dannoso del trattamento con idrossiclorochina in pazienti con COVID-19.

2.2) Resenberg et al., pubblicato sul Journal of the American Medical Association (JAMA) [https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2766117] presenta uno studio retrospettivo osservazionale simile al precedente (~1400, NY), il quale nuovamente conclude che non vi sia nessuna evidenza di potenziale beneficio o danno derivante dall’uso idrossiclorochina in COVID-19 in termini di mortalità. L’articolo, infatti, investiga l’associazione tra il trattamento con idrossiclorochina e/o azitromicina e la presenza di aumentati fattori di rischio per mortalità da COVID-19 (e.g., diabete). Inoltre, dall’analisi multivariata emerge un maggior rischio di arresto cardiaco e alterazioni elettrocardiografiche tra i pazienti che ricevono idrossiclorochina in combinazione con azitromicina rispetto ai pazienti che non assumono nessuno di questi farmaci, mentre l’utilizzo in monoterapia non risulta in associazioni significative.

2.3) Borbna et al. pubblicato su JAMA Network Open [https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2765499] presenta i risultati preliminari di uno studio randomizzato in doppio cieco. In questo caso, i criteri di inclusione sono ancora più distanti rispetto all’articolo oggetto del riassunto di AIRI CLIP, in quanto includono esclusivamente pazienti in condizioni di grave ipossia e persino di shock, anche senza diagnosi confermata di infezione da Sars-CoV-2019. Inoltre, questo studio non ha un gruppo di controllo con placebo, ma confronta unicamente dosaggio standard vs. dosaggio alto di idrossiclorochina.

È infine importante sottolineare che l’obiettivo di AIRI CLIP è quello di selezionare con disciplina e integrità fonti rilevanti, in modo da rendere l’abbondante produzione di letteratura su COVID-19 il più fruibile possibile. Tale integrità è garantita dal contributo di medici e ricercatori, alcuni direttamente coinvolti nella ricerca e gestione clinica di COVID-19, e ripetutamente riconosciuta da colleghi coinvolti in prima linea nella pandemia. La rilevanza dell’articolo riassunto è inoltre dimostrata dal fatto che lo stesso National Institutes of Health americano ha avviato in data 14 Maggio un trial clinico di fase 2b per valutare l’utilizzo di idrossiclorochina in COVID-19 [https://www.nih.gov/news-events/news-releases/nih-begins-clinical-trial-hydroxychloroquine-azithromycin-treat-covid-19].

Non sono, invece, obiettivi dell’iniziativa ignorare articoli scientifici, specialmente se già revisionati, perché trattano di argomenti controversi, o fare endorsement di una specifica ipotesi scientifica o strategia terapeutica. AIRI CLIP rimane sempre aperta a ricevere riscontri, nel rispetto dello spirito civile e costruttivo di un’iniziativa che raccoglie competenza, dedizione ed entusiasmo.

Qui di seguito il riassunto dell’articolo

Sia l’antivirale remdesivir che l’antimalarico clorochina hanno recentemente dimostrato un effetto inibitorio contro SARS-CoV2 in vitro (Wang et al., Cell Res., 2020). Secondo i primi studi clinici condotti in Cina, la clorochina è efficace per trattare pazienti COVID-19, motivo per cui esperti cinesi la raccomandano per pazienti COVID-19 con polmonite da lieve a grave. Rispetto alla clorochina, l’idrossiclorochina possiede un profilo di tossicità dose-dipendente più sicuro. Lo studio descritto in questo paper valuta l’efficacia dell’idrossiclorochina sulla guarigione virologica di pazienti con COVID-19 a 6 giorni dall’inclusione nello studio.

Lo studio ha incluso pazienti con COVID-19 di età superiore ai 12 anni, non in stato di gravidanza, allattamento e privi di controindicazioni (e.g. QT lungo, deficit di G6PD o retinopatia) e allergie note al trattamento farmacologico con idrossiclorochina. Tutti i pazienti sono stati visitati quotidianamente, per esame clinico e prelievo di campioni rinofaringei, per un periodo di 14 giorni.

Risultati:

  • 20 pazienti hanno ricevuto 200 mg di idrossiclorochina solfato per via orale tre volte al giorno per 10 giorni (gruppo di trattamento; età media 51.2 ± 18.7) e 16 pazienti non l’hanno ricevuta (gruppo di controllo; età media 37.3 ± 24.0). Sei pazienti del gruppo di trattamento hanno anche ricevuto azitromicina (500 mg il primo giorno e 250 mg i quattro giorni successivi) per prevenire una superinfezione batterica.
  • Il 16.7% dei pazienti era asintomatico, il 61.1% mostrava sintomi di infezione del tratto respiratorio superiore (URTI) e il 22.2% dei pazienti mostrava sintomi di infezione del tratto respiratorio inferiore (LRTI). Non sono state osservate differenze significative tra i due gruppi in termini di stato clinico, sesso e durata dei sintomi prima dell’arruolamento.
  • Il 70.0% dei pazienti trattati con idrossiclorochina è risultato senza carica virale rinofaringea al sesto giorno post-inclusione, rispetto al 12.5% dei pazienti nel gruppo di controllo (p=0.001).
  • Tutti i pazienti che hanno ricevuto una combinazione di idrossiclorochina e azitromicina sono risultati senza carica virale rinofaringea al sesto giorno post-inclusione, rispetto al 57.1% dei pazienti che hanno ricevuto solo idrossiclorochina e al 12.5% dei pazienti nel gruppo di controllo (p<0.001).
  • La percentuale di pazienti senza carica virale rinofaringea è significativamente diversa tra i tre gruppi a 3 (p=0.002), 4 (p=0.05), 5 (p=0.002) and 6 (p<0.001) giorni post-inclusione.
  • Inoltre, gli autori riportano che i pazienti con sintomi URTI o LRTI hanno beneficiato del trattamento farmacologico più dei pazienti asintomatici (p<0.05, dati non mostrati).

In conclusione, questo studio mostra che l’idrossiclorochina elimina efficacemente la carica virale nasofaringea del SARS-CoV-2 nella maggior parte dei pazienti COVID-19 tra i tre e i sei giorni, e che l’azitromicina ne rafforza l’effetto. Questo studio ha parecchie limitazioni: mancanza di randomizzazione, campione ridotto, follow-up limitato, mancanza di analisi aggiustate e mancanza di un’indicazione solido di prognosi per COVID-19, come ad esempio la sopravvivenza totale. Studi sull’efficacia dell’idrossiclorochina/azitromicina per la profilassi e chemioprofilassi di COVID-19 tra i professionisti sanitari potrebbero essere utili, in quanto tale terapia potrebbe contribuire a limitare la trasmissione del virus.

Bibliografia:

Wang M, Cao R, Zhang L, Yang X, Liu J, Xu M, Shi Z, Hu Z, Zhong W, Xiao G. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res. 2020 Mar;30(3):269-271.





Note importanti (a cura di Giorgio Napolitani):

Il 3 Aprile 2020 l’International Society of Antimicrobial Chemotherapy (ISAC) ha pubblicato uno statement in cui afferma che l’articolo Gautret et al, pubblicato il 20 Marzo sul loro giornale IJJA non rispetta gli standard di trasparenza ed accuratezza che ci si aspetterebbe da un articolo peer-reviewed. Uno dei principali problemi di questo lavoro è che 6 pazienti della piccola coorte descritta sono stati esclusi dall’analisi dopo l’inizio del trattamento. Gran parte di questi pazienti hanno avuto un peggioramento delle loro condizioni, e tutti e 6 facevano parte del gruppo di 26 pazienti trattati con idrossiclorochina e azitromicina. Non sappiamo se in questi pazienti la carica virale sia aumentata o calata, ma la loro esclusione dall’analisi ed il fatto che questi siano nel gruppo di pazienti trattati solleva molti dubbi sia sulla validità che sull’interpretazione dei dati riportati.

Nonostante ciò questo articolo ha avuto una risonanza enorme nei media con varie conseguenze, tra cui:

– Problemi di approvvigionamento di questo farmaco per pazienti con malattie per cui questi farmaci hanno una comprovata efficacia (https://www.sanofi.it/it/mediaroom/news/Idrossiclorochina).

– Problemi di reclutamento in clinical trial per testare altri farmaci.

– Pressioni politiche da parte di capi di stato come Macron e Trump.

– Uso indiscriminato del farmaco anche solo per profilassi [1] ed al di fuori di contesti clinici [2].

Tutti questi punti sono descritti in questo articolo su Science pubblicato il 26 Marzo [3], in quest’altro pubblicato il 9 Aprile [4], ed in questo blog pubblicato sul sito dell’università di Padova [5].

Svariati rispettati giornali d’informazione si sono occupati della questione, come il Guardian (che in questo articolo da un interessante overview della ricerca su idrossiclorochina fatta fino al 24 Aprile [6],  ed il New York Times, che in questo articolo di ieri descrive la controversa figura dell’autore del paper in questione [7].

Nel frattempo diversi clinical trial sono in corso per valutare l’efficacia di questo trattamento, ed è difficile in questa fase capire se sono stati fatti più per placare le pressioni dell’opinione pubblica e dei media (vedi caso Vannoni e Stamina in Italia) o per la presenza di validi dati a sostegno della volidità di questa combinazione di farmaci.

I più grossi completati finora hanno mostrato gravi effetti collaterali [8], e interessante commento [9] e nessuna efficacia [10-11].


Bibliografia:

[1] Rathi S, Ish P, Kalantri A, Kalantri S. Hydroxychloroquine prophylaxis for COVID-19 contacts in India. Lancet Infect Dis. 2020 Apr 17.

[2] DeJong C, Wachter RM. The Risks of Prescribing Hydroxychloroquine for Treatment of COVID-19-First, Do No Harm. JAMA Intern Med. 2020 Apr 29.

[3] Piller C, (2020) ‘This is insane!’ Many scientists lament Trump’s embrace of risky malaria drugs for coronavirus, Science, Mar. 26, 2020.

[4] Sciama Y. (2020) Is France’s president fueling the hype over an unproven coronavirus treatment? Science, Apr. 9, 2020

[5] Suman F. (2020) Populismo scientifico: lo strano caso dell’idrossiclorochina, Il Bo Live, 8 Maggio 2020

[6] Hydroxychloroquine and coronavirus: a guide to the scientific studies so far, The Guardian, 22/04/2020

[7] He Was a Science Star. Then He Promoted a Questionable Cure for Covid-19, The New York Times, 12 May 2020

[8] Borba MGS, Val FFA, Sampaio VS, Alexandre MAA, Melo GC, Brito M, Mourão MPG, Brito-Sousa JD, Baía-da-Silva D, Guerra MVF, Hajjar LA, Pinto RC, Balieiro AAS, Pacheco AGF, Santos JDO Jr, Naveca FG, Xavier MS, Siqueira AM, Schwarzbold A, Croda J, Nogueira ML, Romero GAS, Bassat Q, Fontes CJ, Albuquerque BC, Daniel-Ribeiro CT, Monteiro WM, Lacerda MVG; CloroCovid-19 Team. Effect of High vs Low Doses of Chloroquine Diphosphate as Adjunctive Therapy for Patients Hospitalized With Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Infection: A Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2020 Apr 1;3(4):e208857.

[9] Fihn SD, Perencevich E, Bradley SM. Caution Needed on the Use of Chloroquine and Hydroxychloroquine for Coronavirus Disease 2019. JAMA Netw Open. 2020 Apr 1;3(4):e209035.

[10] Geleris J, Sun Y, Platt J, Zucker J, Baldwin M, Hripcsak G, Labella A, Manson D, Kubin C, Barr RG, Sobieszczyk ME, Schluger NW. Observational Study of Hydroxychloroquine in Hospitalized Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2020 May 7.

[11] Rosenberg ES, Dufort EM, Udo T, Wilberschied LA, Kumar J, Tesoriero J, Weinberg P, Kirkwood J, Muse A, DeHovitz J, Blog DS, Hutton B, Holtgrave DR, Zucker HA. Association of Treatment With Hydroxychloroquine or Azithromycin With In-Hospital Mortality in Patients With COVID-19 in New York State. JAMA. 2020 May 11.


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AIRI CLIP
Siamo un gruppo di medici, biologi, e ricercatori. Scriviamo in associazione con AIRIcerca in capacità privata (non rappresentiamo le rispettive istituzioni!) nel tentativo di aiutare i medici italiani che stanno affrontando l’epidemia Covid19. Controlliamo costantemente la letteratura scientifica e forniamo brevi riassunti in italiano peer-reviewed (troverete per ogni riassunto il nome di chi lo ha scritto e chi lo ha revisionato). Per agevolare la ricerca delle informazioni, assegnamo delle parole-chiave ad ogni riassunto. Speriamo in questo modo di fornire una versione concisa e in italiano di quanto di nuovo ha da offrire la letteratura scientifica sull’epidemia.

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