Un trattamento anti-HCV come possibile caso di repurposing in COVID-19

Riassunto e Traduzione dell’articolo: Elfiky AA. Anti-HCV, nucleotide inhibitors, repurposing against COVID-19. Life Sci. 2020 May 1;248:117477. doi: 10.1016/j.lfs.2020.117477. Epub 2020 Feb 28.

Riassunto e traduzione a cura di: Marco Ranzani; Revisionato: Federica La Russa

Questo studio ha lo scopo di testare in silico potenziale efficacia di terapie utilizzate contro il virus dell’epatite C allo scopo diinibiredella RNA polimerasi RNA-dipendente (RdRp) del COVID-19. Lo sviluppo di un modello della RdRp del COVID-19 mediante analisi di sequenza ha permesso di fare studi di affinita’ di legame e di identifcare inibitori gia’ approvati che potrebbero essere efficaci contro il COVID-19 come Sofosbuvir, IDX-184, Ribavirin, e Remidisvir.

Questo studio ha lo scopo di testare in silico terapie esistenti contro il virus dell’epatite C e valutarne la possibile efficacia per l’inibizione della RNA polimerasi RNA-dipendente (RdRp) di COVID-19.

Background

• La RNA polimerasi RNA-dipendente (RdRp) e’ una proteina essenziale per la replicazione di diversi virus a RNA, incluso il COVID-19
• Il sito attivo della RdRp e’ altamente conservato tra virus a RNA e altamente accessibile ad inibitori di tipo farmacologico. Per questo motivo la RdRp e’ il bersaglio di diverse terapie antivirali, in particolare degli inibitori nucleotidici contro il virus dell’epatite C (HCV), alcuni dei quali gia’ approvati dalla FDA
• Studi precedenti hanno dimostrato che alcuni di questi inibitori hanno una concentrazione di inibizione (IC50) pari a bassi valori micromolari per COVID-19 RdRp

Risultati

• Usando la sequenza genomica di COVID-19, gli autori hanno potuto determinare l’alta omologia di RdRp con la stessa proteina di altri coronavirus; la piu’ alta omologia e’ stata misurata contro SARS HCoV (90.18%).
• Un robusto modello strutturale della proteina COVID-19 RdRp e’ stato sviluppato con Swiss Model usando SARSHCoV RdRp come riferimento e la sequenza genomica di COVID-19 RdRp ed utilizzato per fare studi di legame con inibitori nucleotidici usati come terapie contro HCV.
• I quattro inihibitori IDX-184, Sofosbuvir, Ribavirin, e Remidisvir sono risultati in grado di legarsi alla proteina RdRp di COVID-19 and SARS HCoV con un‘energia di legame tra −6.5 fino −9.0 kcal/mol. Inoltre, tutti e 4 gli inibitori mostrano energie di legami minori (legame piu forte) per RdRp di COVID-19 che di SARS HCoV.
• In questo studio vengono anche identificati i potenziali residui aminoacidici di legame tra COVID-19 RdRp e gli inibitori
• IDX-184, Sofosbuvir, e Ribavirin possono legare fortemente COVID-19 RdRp e quindi bloccare la funzione della proteina, risultando in una potenziale azione antivirale. Nello specifico, IDX-184 mostra risultati piu’ promettenti di Sofosbuvir come potente inibitore di COVID-19

Conclusioni

• Questo studo in silico predice che Sofosbuvir, Ribavirin, and Remdisivir potrebbero essere usati contro il nuovo emergente coronavirus con il potentiale di bloccare la replicazione virale e, quindi, l’infezione
• Ulteriori ottimizzazioni di IDX-184 e Sofosbuvir potrebbero risultare nello sviluppo di potenti inibitori in grado di contrastare la nuova emergente infezione