Un antivirale ad ampio spettro biodisponibile per os inibisce SARS-CoV-2 in cellule dell’epitelio respiratorio e altri CoV in modelli murini

Riassunto e Traduzione dell’Articolo: Sheahan TP, Sims AC, Zhou S, Graham RL, Pruijssers AJ, Agostini ML, Leist SR, Schäfer A, Dinnon KH 3rd, Stevens LJ, Chappell JD, Lu X, Hughes TM, George AS, Hill CS, Montgomery SA, Brown AJ, Bluemling GR, Natchus MG, Saindane M, Kolykhalov AA, Painter G, Harcourt J, Tamin A, Thornburg NJ, Swanstrom R, Denison MR, Baric RS. An orally bioavailable broad-spectrum antiviral inhibits SARS-CoV-2 in human airway epithelial cell cultures and multiple coronaviruses in mice. Sci Transl Med. 2020 Apr 29;12(541).

Riassunto a cura di: Bárbara Oliveira; Tradotto e Revisionato: Giulia Poggi, Agnese Loda

Articolo Originale Pubblicato il 29 Aprile 2020

Studi in vitro e in modelli animali a supporto dell’efficacia dell’antivirale ad ampio spettro β-D-N4-idrossicitidina (NHC, EIDD-1931) nel trattamento di infezioni da MERS-CoV, SARS-CoV e SARS-CoV-2.

Negli ultimi 20 anni sono emersi tre nuovi coronavirus umani (CoV): MERS-CoV, SARS-CoV e, recentemente, SARS-CoV-2. Attualmente, per nessuno di questi è disponibile un trattamento farmacologico ad hoc. La β-D-N4-idrossicitidina (NHC, EIDD-1931) è un analogo ribonucleosidico biodisponibile per via orale, efficace contro vari virus a RNA, tra cui il virus dell’influenza, Ebola, CoV e il virus dell’encefalite equina venezuelana (VEEV). Nel caso di VEEV, l’efficacia antivirale di NHC è stata attribuita alle sue proprietà mutageniche sul RNA virale. In questo studio, gli autori descrivono il meccanismo di azione e la potenziale attività antivirale di NHC nell’infezione da SARS-CoV-2.

In seguito sono riportati i principali risultati dello studio.

  • NHC inibisce la replicazione MERS-CoV e SARS-CoV-2: la somministrazione di NHC in linee cellulari Calu-32B4 (epitelio respiratorio umano) e Vero (rene di scimmia verde africana) induce una riduzione dose-dipendente della replicazione virale, misurata monitorando l’attività del virus ricombinante MERS-CoV-luciferasi. Inoltre, la somministrazione di NHC in una coltura cellulare primaria dell’epitelio respiratorio (HAE) infettata con MERS-CoV e SARS-CoV-2porta ad una riduzione dose-dipendente nella produzione virale,senza effetti citotossici.
  • NHC è efficace contro virus resistenti a remdesivir (RDV): RDV è un altro analogo nucleosidico ad ampio spettro per il quale diversi virus a RNA sviluppano resistenza attraverso le mutazioni F480L e V557L dell’RNA polimerasi virale RdRP (nsp12), altamente conservata tra diversi CoV. Tuttavia, le stesse mutazioni sembrano favorire l’attività antivirale di NHC, suggerendo che NHC e RDV possono indurre resistenza tramite meccanismi esclusivi e reciprocamente sensibilizzanti.
  • L’attività antivirale del NHC è associata all’aumento dei tassi di mutazione virale in MERS-CoV: la somministrazione di NHC in cellule HAE infettate con MERS-CoV causa un aumento delle le transizioni mutageniche A: G e C: U nel genoma virale. Inoltre, alti tassi di mutagenesi sono correlati con una riduzione del titolo virale.
  • EIDD-2801, pro-drug di NHC, riduce la replicazione e la patogenesi della SARS-CoV: EIDD-2801 è un pro-farmaco di NHC che presenta una migliore farmacocinetica in vivo e più alta biodisponibilità tramite somministrazione per os sia nell’uomo che in altri primati. EIDD-2801 ha attività antivirale contro SARS-CoV in vivo, specialmente se il trattamento inizia entro le prime 12 ore dopo l’infezione. In modelli murini infettati con SARS-CoV o MERS-CoV, la somministrazione di EIDD-2801 entro le prime 24h dopo l’infezione riduce significativamente la perdita di peso corporeo e l’emorragia polmonare; la somministrazione entro le prime 12h dopo l’infezione migliora la broncocostrizione e l’ostruzione polmonare. Inoltre, le mutazioni osservate nel genoma di MERS-CoV in vitro sono state osservate in vivo quando il trattamento è stato iniziato entro le prime a 12 ore dall’infezione. In linea con quanto osservato nei modelli cellulari, l’alto tasso di mutagenesi indotta da EIDD-2801 è correlato ad una riduzione del titolo virale, confermando il meccanismo d’azione di NHC.

Sebbene i risultati di questo studio siano incoraggianti, è necessario fare le seguenti considerazioni:

[1] l’efficacia di EIDD-2801 in vivo per SARS-CoV-2 non è stata confermata;

[2] l’efficacia di EIDD-2801 in vivo in caso di infezione da CoV in età avanzata non è stata confermata a causa delle limitazioni dei modelli murini utilizzati;

Di conseguenza, testare l’efficacia di EIDD-2801 sia su modelli murini anziani che su primati sarà fondamentale per determinare l‘effettivo potenziale terapeutico di EIDD-2801 nel trattamento dell’infezione da SARS-CoV, SARS-CoV-2 o MERS-CoV.

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