Confronto tra l’efficacia terapeutica di remdesivir e una combinazione di lopinavir, ritonavir e interferone beta nel trattamento di MERS-CoV

Riassunto e traduzione dell’articolo: Timothy P. Sheahan, Amy C. Sims, Sarah R. Leist, Alexandra Schäfer, John Won, Ariane J. Brown, Stephanie A. Montgomery, Alison Hogg, Darius Babusis, Michael O. Clarke, Jamie E. Spahn, Laura Bauer, Scott Sellers, Danielle Porter, Joy Y. Feng, Tomas Cihlar, Robert Jordan, Mark R. Denison & Ralph S. Baric. Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV, Nature Communications

Riassunto e traduzione a cura di: Gaia Ferracci; Revisionato: Stefania Principe

Articolo Originale Pubblicato il 10 Gennaio 2020

Questo studio ha lo scopo di valutare l’efficacia, in vitro e in vivo, di remdesivir (RDV), rispetto alla terapia d’associazione di lopinavir, ritonavir e  IFNb(LPV/RTV-IFNb) nell’infezione MERS-CoV. Gli autori mostrano che RDV e IFNb hanno una maggiore attività antivirale rispetto a LPV e RTV in vitro. In modelli murini inoltre, la somministrazione di RDV sia profilattica che terapeutica, migliora la funzionalità polmonare e riduce la carica virale rispetto a LPV/RTV-IFNb. Questo studio dimostra quindi, che RDV può essere potenzialmente utilizzato in vivo come terapia nell’infezione da MERS-CoV.

Poiché non esistono trattamenti approvati dall’FDA per le infezioni umane da coronavirus, i pazienti affetti da MERS-CoV vengono attualmente trattati con farmaci off-label, usati da soli o in combinazione, al fine di migliorarne il decorso clinico.

Tra i farmaci studiati in vitro e in vivo per il trattamento del MERS-CoV ci sono gli antivirali lopinavir (LPV) e ritonavir (RTV) e l’immunomodulatore interferone beta (IFNb), sebbene i dati relativi alla loro efficacia siano limitati. Lo studio clinico controllato randomizzato MIRACLE, che valuta l’efficacia terapeutica di una combinazione di LPV/RTP e IFNb per il trattamento del MERS-CoV, è ancora in corso.

Remdesivir (RDV), un profarmaco antivirale ad ampio spettro che termina prematuramente la trascrizione dell’RNA virale, in precedenti studi condotti su topi, ha dimostrato di ridurre le cariche virali e migliorare gli esiti del SARS-CoV.

Pertanto, in questo studio è stata confrontata l’efficacia profilattica e terapeutica dell’RDV con quella di una combinazione di LPV/RTP e IFNb nel trattamento del MERS-CoV.

Metodi: L’attività antivirale e la citotossicità dell’RDV sono state inizialmente valutate in vitro su cellule epiteliali polmonari umane Calu-3 infettate con MERS-CoV. L’attività antivirale in vitro di RDV e IFNb è risultata superiore a quella di LPV, RTV e LPV/RTV, e RDV non ha mostrato effetti citotossici alle concentrazioni testate. Inoltre, l’attività antivirale di LPV/RTV-IFNb non è risultata migliore di quella di IFNb da solo, suggerendo che quest’ultimo ne è il principale responsabile.

Usando un modello murino transgenico di patogenesi MERS-CoV con farmacocinetica migliorata per i pro-farmaci nucleotidici, gli autori hanno poi valutato l’efficacia profilattica e terapeutica dell’RDV in vivo, somministrando RDV, rispettivamente, 1 giorno prima dell’infezione e 1 giorno dopo l’infezione.

Risultati: La somministrazione profilattica di RDV ha comportato una riduzione della carica virale polmonare, della perdita di peso e dell’emorragia polmonare dopo 4 e 6 giorni, nonché delle caratteristiche istopatologiche associate all’ARDS. Inoltre, l’RDV ha prevenuto la mortalità dei topi a cui era stato somministrato un inoculo virale ad alto titolo. Al contrario, LPV/RTV-IFNb ha comportato riduzioni modeste delle cariche virali polmonari e non ha limitato la perdita di peso, mentre l’IFNb da solo non ha avuto alcun effetto sulla replicazione del virus e ha esacerbato la malattia.

Dopo un inoculo virale a basso titolo, la somministrazione terapeutica di RDV, ma non di LPV/RTV-IFNb, ha determinato, dopo 6 giorni, una sostanziale riduzione della carica virale polmonare, dell’emorragia polmonare, della perdita di peso e delle caratteristiche istopatologiche associate all’ARDS; sia RDV che LPV/RTV-IFNb, invece, hanno portato a miglioramenti della funzione polmonare valutata attraverso pletismografia corporea. Tuttavia, dopo un inoculo virale ad alto titolo, la somministrazione terapeutica di RDV ha solo determinato una significativa riduzione della carica virale, suggerendo che i benefici clinici dipendono dalla dose virale e dal momento di inizio del trattamento.

Conclusione: In conclusione, questo studio mostra che, in un modello murino di MERS-CoV, RDV è in grado di ridurre significativamente la patologia polmonare e possiede un’attività antivirale superiore rispetto a LPV/RTV-IFNb, sebbene sia RDV che LPV/RTV-IFNb migliorino la funzione polmonare. Tuttavia, lo stadio della progressione della malattia sembra svolgere un ruolo rilevante nei risultati clinici.

Bibliografia:

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Sheahan TP, Sims AC, Graham RL, Menachery VD, Gralinski LE, Case JB, Leist SR, Pyrc K, Feng JY, Trantcheva I, Bannister R, Park Y, Babusis D, Clarke MO, Mackman RL, Spahn JE, Palmiotti CA, Siegel D, Ray AS, Cihlar T, Jordan R, Denison MR, Baric RS. Broad-spectrum antiviral GS-5734 inhibits both epidemic and zoonotic coronaviruses. Sci Transl Med. 2017 Jun 28;9(396). pii: eaal3653.

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