MINIREVIEW: Coagulopatia associata a COVID-19 (CAC) e uso di Eparina

Analisi della letteratura a cura di: Francesca Fontana; Revisione: Alda Rocca

Trombosi e coagulopatia si associano ad elevata mortalità in pazienti con COVID-19. Il trattamento con eparina migliora la sopravvivenza in pazienti con CAC e potrebbe avere effetti positivi sulla fisiopatologia dell’infezione da COVID-19, dall’interrelazione tra infiammazione, trombosi e ipossia, ad un effetto antivirale di inibizione della proteina S.

Coagulopatia associata a COVID-19

Osservazioni recenti puntano a disturbi della coagulazione in pazienti con COVID-19 come un evento chiave nell’evoluzione della malattia. La coagulopatia associata a COVID-19 (CAC), che avviene in pazienti con quadri clinici gravi, è stata definita come un’attivazione fulminante della coagulazione, risultante in trombosi diffuse, che rientrano nei criteri ISTH per Coagulazione Intravascolare Disseminata (CID) [1]. 

Deng et al hanno riportato che segni clinici di CID erano riscontrabili nel 6.4% dei casi di pazienti deceduti per COVID-19 [2] e l’elevazione del d-dimero all’ingresso é risultato un fattore prognostico negativo nella casistica di Zhou et al [3]. Un altro studio di Tang et al ha poi mostrato che 71.4% dei pazienti deceduti (e solo 0.6% dei sopravvissuti) raggiungeva i criteri ISTH per CID [4].

Anche nel corso dell’epidemia di SARS del 2003, la CID era stata riportata nel 2.5% dei casi ed era associata a prognosi peggiore [5]. Sempre nella SARS erano stati riportati episodi di trombosi dei vasi principali [6], cosa che inizia ad essere riportata anche per COVID-19. 

Zhang et al hanno recentemente riportato la positività per IgG e IgA anticardiolipina e anti-β2-glicoproteina in tre pazienti con manifestazioni tromboemboliche in COVID-19, suggerendo che anticorpi anti-fosfolipidi potrebbero essere alla base dell’aberrante attivazione della cascata della coagulazione [7].

Effetti dell’eparina sulla CAC e sulla sopravvivenza

In uno studio di Tang et al [8}, pazienti con COVID-19 che ricevevano eparina non frazionata (UFH) o a basso peso molecolare (LMWH) non hanno mostrato differenze nella sopravvivenza a 28 giorni. Dall’analisi multivariata, tuttavia, é emerso che l’eparina riduceva la mortalità nei pazienti con D-Dimero > 3 ug/mL o con score SIC>4 [8].

Un piccolo studio pilota di Wang et al ha mostrato che l’uso off-label di tPA (25mg i.v./2h, 25mg/22h) in tre pazienti con quadro clinico severo induceva un miglioramento temporaneo della coagulazione, senza complicanze emorragiche. Poiché non si notavano benefici sulla sopravvivenza, gli autori concludevano che si dovrebbero testare regimi terapeutici piu’ aggressivi[9].  

Eparina: effetti anti-infiammatori e anti-virali 

Nonostante non sia stato possibile dimostrare il beneficio derivante dalla somministrazione di eparina a basso peso molecolare in pazienti senza elevazione del D-Dimero, é stato suggerito che LMWH potrebbe avere altri effetti positivi[10]. L’utilità dell’eparina nella sindrome da anticorpi antifosfolipidi sembrerebbe derivare dalla doppia azione anti-trombotica ed anti-complemento [11, 12]. Un ulteriore supporto alla tesi che l’eparina potrebbe interrompere la reciproca attivazione di infiammazione e trombosi [13], deriva da esperimenti in vitro e preclinici, che hanno mostrato che l’eparina puo’ inibire il rilascio di IL-6 dalle cellule epiteliali polmonari [14, 15]. In linea con queste osservazioni, una meta-analisi su casi di ARDS ha notato che l’uso precoce di eparina é associato a miglioramento della sopravvivenza e del rapporto PaO2/FiO2 [16]. Infine, è stato dimostrato che l’eparina possiede attività antivirale, interferendo con l’adesione alla superficie cellulare di diversi virus [10]. Uno studio recente mostra che l’eparina é in grado di legare la proteina S del SARS-CoV-2 (n2019-CoV) [17]. 

Raccomandazioni correnti (ASH)

Per la coagulopatia associata a COVID-19, l’American Society of Hematology (ASH) attualmente raccomanda:

  • monitoraggio di PT/aPTT, D-dimero e fibrinogeno (come nella CID)
  • evitare il ripristino con emoderivati, ad eccezione dei casi di sanguinamento in atto (potrebbero peggiorare la tendenza alla trombosi)
  • gli anticoagulanti non dovrebbero esser somministrati a meno che il paziente presenti TVP o FA
  • profilassi per TVP con eparina a basso peso molecolare per tutti i pazienti, eccetto in caso di sanguinamenti attivi o di piastrinopenia grave [1].

Conclusioni

La coagulopatia associata a COVID-19 potrebbe essere un determinante fondamentale della mortalita’ da COVID-19, motivo per cui richiede attenta valutazione e monitoraggio. Dati preliminari in pazienti ad alto rischio e quadro clinico severo raccomandano l’uso di  eparina nel trattamento del COVID-19.

Bibliografia:

COVID-19 and Coagulopathy: Frequently Asked Questions, COVID-19 Resources, Version 2.0, American Society for Hepatology

Deng Y, Liu W, Liu K, Fang YY, Shang J, Zhou L, Wang K, Leng F, Wei S, Chen L, Liu HG. Clinical characteristics of fatal and recovered cases of coronavirus disease 2019 (COVID-19) in Wuhan, China: a retrospective study. Chin Med J (Engl). 2020 Mar 20.

Zhou F, Yu T, Du R, Fan G, Liu Y, Liu Z, Xiang J, Wang Y, Song B, Gu X, Guan L, Wei Y, Li H, Wu X, Xu J, Tu S, Zhang Y, Chen H, Cao B. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet. 2020 Mar 28;395(10229):1054-1062.

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Zhang Y, Xiao M, Zhang S, Xia P, Cao W, Jiang W, Chen H, Ding X, Zhao H, Zhang H, Wang C, Zhao J, Sun X, Tian R, Wu W, Wu D, Ma J, Chen Y, Zhang D, Xie J, Yan X, Zhou X, Liu Z, Wang J, Du B, Qin Y, Gao P, Qin X, Xu Y, Zhang W, Li T, Zhang F, Zhao Y, Li Y, Zhang S. Coagulopathy and Antiphospholipid Antibodies in Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2020 Apr 8.

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Siamo un gruppo di medici, biologi, e ricercatori. Scriviamo in associazione con AIRIcerca in capacità privata (non rappresentiamo le rispettive istituzioni!) nel tentativo di aiutare i medici italiani che stanno affrontando l’epidemia Covid19. Controlliamo costantemente la letteratura scientifica e forniamo brevi riassunti in italiano peer-reviewed (troverete per ogni riassunto il nome di chi lo ha scritto e chi lo ha revisionato). Per agevolare la ricerca delle informazioni, assegnamo delle parole-chiave ad ogni riassunto. Speriamo in questo modo di fornire una versione concisa e in italiano di quanto di nuovo ha da offrire la letteratura scientifica sull’epidemia.

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