Effetti inibitori del glicopirronio, formoterolo e della budesonide sulla moltiplicazione e produzione di citochine da parte di colture primarie di cellule epiteliali nasali e tracheali umane in caso di coronavirus HCoV-229E

Riassunto e traduzione dell’articolo: Mutsuo Yamaya et al., 2019. Inhibitory effects of glycopyrronium, formoterol,and budesonide on coronavirus HCoV-229E replication and cytokine production by primary cultures of human nasal and tracheal epithelialcells, Respirarotry Investigation

Riassunto e traduzione a cura di: Daniela Volpato; Revisionato: Valentina Grampa

Articolo Originale Pubblicato il 26 Dicembre 2019

In questo lavoro stati stati analizzati gli effetti inibitori dell’antagonista muscarinico a lunga durata d’azione (LAMA) glicopirronio, dell’antagonista beta2 a lunga durata d’azione (LABA) formoterolo e del corticosteroide inalatorio (ICS) budesonide e la combinazione dei tre principi attivi (glicopirronio, formoterolo e budesonide, GFB) sulla replicazione del coronavirus umano HCV-229E. Gli autori si sono interessati anche ai meccanismi  dell’infiammazione indotta, utilizzando cellule epiteliali nasali umane primarie (HNE) e cellule epiteliali tracheali umane (HTE) coltivate su membrane a filtro con una tecnica specifica chiamata Ali, interfaccia aria-liquida. Questi risultati suggeriscono che il glicopirronio, il formoterolo e una combinazione di essi inibiscono la replicazione dell’HCV-229E in parte inibendo l’espressione del recettore e / o la funzione endosomiale e che questi farmaci modulano l’infiammazione indotta da infezione nelle vie respiratorie.

Metodo: colture cellulari epiteliali primarie nasali umane (HNE) e tracheali (HTE) sono state infettate con HCoV-229E. I campioni tracheali sono stati ottenuti da 10 pazienti (post mortem) (età; 69 ± 4 anni) e le cellule nasali umane sono state ottenute da polipi nasali da 50 soggetti (età 55 ± 2 anni). HCoV-229E è stato analizzato e titolato nei liquidi delle superfici delle vie aeree (ASL), dove sono stati monitorati anche i livelli di CD13, AMP ciclico (cAMP), interleuchina (IL) -6, IL-8 e interferoni (IFN). Le cellule sono state pretrattate con i farmaci presi inconsiderazione in questo studio (100 nM). Il pretrattamento è avvenuto dalle 72 ore prima dell’infezione ed è durato fino alla fine del periodo sperimentale.

I risultati dello studio suggeriscono che:

1) il pretrattamento delle colture primarie di cellule HNE e HTE con glicopirronio, formoterolo o una combinazione dei tre farmaci (glicopirronio, formoterolo e budesonide: GFB) induce una riduzione della replicazione di HCoV-229E e le concentrazioni di citochine (IL-6 e IL-8) nei liquidi superificiali delle vie aeree.

2) Il solo formoterolo può ridurre la replicazione dell’HCoV-229E in parte modulando l’espressione del recettore e in parte inibendo il funzionamento degli scambiatori Na+/H+. Entrambi gli effetti derivano dalla produzione di cAMP nelle cellule indotta da formoterolo.

3) Inoltre, il pretrattamento con glicopirronio, formoterolo e della combinazione dei tre farmaci in oggetto (GFB), ha ridotto il numero e l’intensità della fluorescenza degli endosomi acidi che permettono il transito dell’RNA HCoV-229E nel citoplasma. Si suppone quindi che questi farmaci possano inibire la replicazione dell’HCoV-229E agendo sul funzionamento degli endosomi acidi.

4) Glicopirronio e formoterolo possono ridurre la replicazione di HCoV-229E a dosi clinicamente sicure.

5) Gli effetti inibitori di questi farmaci sulla BPCO e sull’esacerbazione dell’asma bronchiale possono essere associati alla riduzione della produzione di IL-6 e IL-8.

6) Una ridotta concentrazione di IFN-β, IFN-λ1 e IFN-γ nei liquidi superificiali delle vie aeree potrebbe essere associata alla riduzione della replicazione dell’HCoV-229E o alla soppressione del recettore toll-like-3.

7) Formoterolo e budesonide hanno dimostrato di inibire l’attività di NF-κB, che è associata alla produzione di citochine.

8) Budesonide non ha ridotto i titoli HCoV-229E e l’espressione di CD13; tuttavia, budesonide inibisce la replicazione rinovirale riducendo l’espressione del suo recettore, ICAM-1. Pertanto, i diversi effetti della budesonide sull’espressione recettoriale possono portare a effetti differenti sulla replicazione di HCoV-229E e dei rinovirus.

Ulteriori studi con cellule epiteliali bronchiali e alveolari saranno necessari per confermare la replicazione dell’HCoV-229E e gli effetti dei farmaci studiati.


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