Inibizione dell’infezione da SARS-CoV-2 (precedentemente 2019-nCoV) tramite un potente inibitore di fusione del pan-coronavirus che agisce limitando l’alta capacità di mediare la fusione di membrana della spike protein del virus

Riassunto e traduzione dell’articolo: Shuai Xia , Meiqin Liu, Chao Wang, Wei Xu , Qiaoshuai Lan , Siliang Feng, Feifei Qi , Linlin Bao , Lanying Du, Shuwen Liu, Chuan Qin, Fei Sun, Zhengli Shi, Yun Zhu, Shibo Jiang and Lu Lu, Inhibition of SARS-CoV-2 (previously 2019-nCoV) infection by a highly potent pan-coronavirus fusion inhibitor targeting its spike protein that harbors a high capacity to mediate membrane fusion, Cell Research

Riassunto e traduzione a cura di: Claudia Foray; Revisionato: Agnese Loda

Articolo Originale Pubblicato il 30 Marzo 2020

In questo studio gli autori descrivono il ruolo del meccanismo di fusione di membrana tramite la proteina spike, alla base dell’infezione di SARS-CoV2. Dimostrano, in vitro e in vivo, l’efficacia dell’inibizione del dominio HR1 della proteina spike di SARS-CoV2, mediante l’uso di lipopeptidi. Questi inibitori, in particolare EK1C4, agiscono bloccando il meccanismo di fusione di membrana mediato dalla proteina spike del virus, e in questo modo proteggono dall’infezione virale da SARS-CoV2.

Per poter sviluppare farmaci contro il SARS-CoV2 è necessario capire il meccanismo alla base dell’infezione virale. Come riportato da altri studi, SARS-CoV2 utilizza il recettore ACE2 per infettare le cellule umane. Una volta che il virione lega il receptor-binding domain (RBD) della subunità 1 della proteina spike al recettore ACE2 sulla cellula target, i domini HR1 e HR2 della seconda subunità formano una struttura a 6 alfa eliche, portando le membrane di cellula e virus in prossimità in modo da facilitarne la fusione e di conseguenza l’infezione. A differenza di SARS-CoV, le cellule infettate da SARS-CoV2 mostrano particolari sincizi, suggerendo che SARS-CoV2 utilizzi il pathway di fusione della membrana plasmatica per infettare e replicarsi all’interno delle cellule ospiti. Questa strategia di fusione è più efficiente di quella basata sulla fusione della membrana endosomiale utilizzata da SARS-CoV e contribuisce a spiegare l’elevata infettività di SARS-CoV2. Analizzando il meccanismo di fusione cellulare mediata dalla proteina spike di SARS-CoV2 è risultato che la maggiore  capacità di fusione di SARS-CoV2 rispetto a SARS-CoV, è probabilmente dovuta alla presenza di un sito di clivaggio tra le subunità S1/S2 della proteina spike di SARS-CoV2 che manca in generale nei coronavirus di tipo β-B come SARS-CoV.

Inoltre, come spiegato all’inizio, nei coronavirus umani, un ruolo fondamentale durante il processo di fusione della membrana è svolto dai domini HR1 e HR2 della subunità 2 della proteina spike di SARS-CoV2. Mediante cristallografia a raggi X, gli autori hanno mostrato diversi amminoacidi mutati nel dominio HR1 di SARS-CoV2, rispetto a SARS-CoV. Queste differenza risultano in un incremento nell’affinità di legame ad HR2 e nel processo di fusione di membrana che di conseguenza aumenta l’infettività e la trasmissibilità del virus. A partire da una molecola precedentemente sviluppata dallo stesso gruppo, un inibitore di fusione per pan-coronavirus chiamato EK1, il cui target è il dominio HR1, gli autori hanno generato una serie di nuove molecole con lo scopo di aumentare l’azione inibitoria di EK1. EK1C4 è risultato il lipopeptide più potente contro la proteina spike di SARS-CoV2 e l’infezione da pseudo virus, con un IC50 di 1.3 e 15.8 nM. EK1C4 si è anche rivelato l’inibitore più efficace nel ridurre la capacità di fusione di membrana di altri pseudo-coronavirus umani, inclusi SARS-Cov e MERS-CoV. Inoltre, utilizzando modelli cellulari in vitro, gli autori hanno dimostrato che EK1C4 ha la potenzialità di inibire la replicazione di 5 coronavirus umani esaminati, incluso SARS-CoV2. Infine, l’applicazione intranasale di EK1C4 in modelli murini, poco prima (0.5-1 ora) o poco dopo (0.5-2 ore) l’esposizione a un tipo di coronavirus umano (HCoV-OC43), protegge gli animali dall’infezione suggerendo che EK1C4 abbia effetti profilattici e/o terapeutici anche se questi effetti sono limitati nel tempo, probabilmente a causa del fatto che HCoV-OC43 è un virus che invade il sistema nervoso centrale. Gli autori concludono sostenendo che, siccome l’infezione da SARS-CoV2 colpisce soprattutto le cellule polmonari umane, il potenziale terapeutico di EK1C4 come farmaco antivirale a somministrazione intranasale è promettente per la prevenzione e/o il trattamento di infezioni da SARS-CoV2 e futuri coronavirus.

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