MINIREVIEW: Espressione e rilevanza funzionale di ACE2 nella contesto di presentazione clinica gastrointestinale in COVID-19

Analisi della letteratura e scrittura a cura di: Federica La Russa e Giulia Peserico

In questa minireview, gli autori fanno il punto su come i livelli di espressione del gene associato ad ACE2, target del virus nell’uomo, possano essere implicati nelle manifestazioni gastrointestinali di COVID-19.

Il SARS-Cov2 e’ stato il settimo coronavirus identificato tra quelli in grado di infettare l’uomo, ed e’ la causa primaria della pandemia di COVID-19 nel mondo. Negli adulti, l’infezione si presenta clinicamente con febbre, tosse, difficolta’ respiratorie, mentre sintomi gastrointestinali come diarrea, nausea e vomito appaiono meno comuni [1].

La manifestazione clinica di COVID-19 nei bambini mostra caratteristiche peculiari rispetto all’adulto, come suggerito da uno studio condotto da Xu et al. su 10 giovani pazienti ricoverati dopo essere risultati positivi ai test diagnostici [2]. Tra i pazienti arruolati nello studio, uno e’ risultato asintomatico, mentre altri soggetti  presentavano febbre (sette), tosse (cinque), mal di gola (quattro), congestione nasale (due) e diarrea (tre). Nessuno dei bambini ha mostrato altri segni clinici consistentemente presenti in pazienti adulti come letargia, dolori muscolari, mal di testa, nausea, vomito e disorientamento. Un’interessante osservazione e’ stata rivelata dagli esami radiologici negativi per polmonite, e che mostrano solo limitati segni di alterazione polmonare, confermando quindi un quadro clinico respiratorio di limitata gravita’. Simili ai test radiologici, analisi del sangue, urine e feci, coagulazione e marker infiammatori rientrano nel normale range di valori, osservazione, anche in questo caso, in forte contrasto con quanto osservato in pazienti adulti. Oltre al quadro clinico dei bambini reclutati, questo studio riporta i risultati di test diagnostici eseguiti mediante RT-PCR (metodo del Ct) e ripetuti piu’ volte nel tempo al fine di valutare escrezioni virali dal tratto respiratorio e gastrointestinale. Tutti i pazienti sono risultati positivi ad almeno un test, con otto su dieci casi positivi anche al tampone rettale. In particolare, gli autori riportano positivita’ a quest’ultimo anche dopo che il tampone nasofaringeo e’ risultato negativo e in assenza di sintomatologia. Questo suggerisce che il potenziale infettivo dal tratto digerente potrebbe essere addirittura piu forte che quello dell’apparato respiratorio, aprendo cosi’ alla possibilita’ di una trasmissione oro-fecale [1;3].   

Alla luce di questi reports, potrebbe essere utile studiare la specifica distribuzione circa i tipi cellulari che esprimono l’enzima che converte l’angiotensina (noto come ACE2). SARS-CoV2, infatti, causa malattia dopo avere legato ACE2, il quale e’ espresso sulla superficie delle sue cellule target. Un recente studio pubblicato da Zou et al., infatti,chiarisce quali siano i tipi cellulari a maggior rischio di infezione combinando dati di RNA-sequencing disponibili in letteratura. Nello specifico, gli autori definiscono come ad alto rischio i tipi cellulari con piu’ dell’1% di cellule che esprimono ACE2. Sulla base della proporzione di cellule positive, le cellule epiteliali dell’apparato respiratorio, del duodeno e dell’ileo risultano essere quelle con la piu’ alta espressione di ACE2 (rispettivamente 2% e 30%); questi dati sono ulteriormente sostenuti dai livelli di espressione proteica di ACE2 sia a livello respiratorio che intestinale (preferenzialmente piccolo intestino a livello ghiandolare) [2].    

L’espressione di ACE2 a livello intestinale suggerisce una possibile modalita’ di trasmissione virale, non e’ ancora noto, pero’, se e a quale magnitudine tale espressione giochi un ruolo nell’infezione da SAS-CoV2. Una prospettiva interessante a questo riguardo e’ presentata in un Editoriale scritto da Gao et al. dove gli autori speculano sul possibile crosstalk tra polmone e intestino in COVID-19. Anche se non testata sperimentalmente, l’ipotesi qui proposta e’ che un’alterata funzione di ACE2 a livello intestinale possa avere un impatto negativo a livello della flora batterica e, di conseguenza, aggravare l’impatto dell’infezione a livello respiratorio. A sostegno di questa ipotesi, gli autori sottolineano che i pazienti con infezioni respiratorie generalmente sviluppano disfunzioni gastrointestinali primare o secondarie, e che questo normalmente si accompagni ad una prognosi piu grave. Inoltre, un effetto positivo della flora batterica intestinale e’ stato osservato in studi riguardante infezioni delle vie aeree. In risposta all’ipotesi che il microbioma intestinale possa essere un target terapeutico per modulare l’infiammazione anche in COVID-19, la Commissione Nazionale Cinese e l’Amministrazione Nazionale della Medicina Tradizione Cinese (5° edizione) hanno sviluppano linee guida proponendo utilizzo di probiotici in aiuto a pazienti gravi affetti da COVID-19.

In conclusione, le alterazioini gastrointestinali sembrano giocare un ruolo in COVID-19, anche se con modalita’ e magnitudine diverse in adulti e bambini. Una particolare attenzione e’ quindi richiesta sia rispetto alla presentazione clinica del paziente per limitare al minino il contagio (oro-fecale), che verso lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche (il che include inibitori di ACE2 – come proposto in letteratura – e manipolazione della flora batterica intestinale).

Bibliografia:

[1] Gao QY, Chen YX, Fang JY. 2019 Novel coronavirus infection and
gastrointestinal tract
. J Dig Dis. 2020 Feb 25.

[2] Zou X, Chen K, Zou J, Han P, Hao J, Han Z. Single-cell RNA-seq data analysis on the receptor ACE2 expression reveals the potential risk of different human organs vulnerable to 2019-nCoV infection. Front Med. 2020 Mar 12.

[3] Xu, Y., Li, X., Zhu, B. et al. Characteristics of pediatric SARS-CoV-2 infection and potential evidence for persistent fecal viral shedding. Nat Med (2020).

[4] Tikellis C, Thomas MC. Angiotensin-Converting Enzyme 2 (ACE2) Is a Key
Modulator of the Renin Angiotensin System in Health and Disease
. Int J Pept. 2012;2012:256294.

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Siamo un gruppo di medici, biologi, e ricercatori. Scriviamo in associazione con AIRIcerca in capacità privata (non rappresentiamo le rispettive istituzioni!) nel tentativo di aiutare i medici italiani che stanno affrontando l’epidemia Covid19. Controlliamo costantemente la letteratura scientifica e forniamo brevi riassunti in italiano peer-reviewed (troverete per ogni riassunto il nome di chi lo ha scritto e chi lo ha revisionato). Per agevolare la ricerca delle informazioni, assegnamo delle parole-chiave ad ogni riassunto. Speriamo in questo modo di fornire una versione concisa e in italiano di quanto di nuovo ha da offrire la letteratura scientifica sull’epidemia.

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