Combinare effetti antivirali e antinfiammatori per il COVID-19

Riassunto e traduzione dell’articolo: Justin Stebbing, Anne Phelan, Ivan Griffin,Catherine Tucker, Olly Oechsle, Dan Smith, Peter Richardson, COVID-19: combining antiviral and anti-inflammatory treatments Lancet.

Riassunto e traduzione a cura di: Francesca Fontana; Revisionato: Edda Cava

Articolo Originale Pubblicato il 27 febbraio 2020

Intelligenza artificiale individua Baricitinib come possibile trattamento bivalente per infezione e infiammazione in COVID-19, a causa dell’alta affinita’ sia per JAK (infiammazione) che per AAK1 e GAK (endocitosi del virus).

Nei pazienti con COVID-19 i principali elementi patogenetici sono l’infezione virale e l’eccessiva risposta infiammatoria. In questa lettera a Lancet, Stebbing et al, continuano il lavoro precedentemente pubblicato (Lancet 27 febbraio) sull’identificazione del Baricitinib come potenziale inibitore dell’endocitosi del n2019 SARS-CoV-2 attraverso l’uso di BenevolentAI, uno strumento di intelligenza artificiale (AI). Baricitinib potrebbe svolgere un doppio ruolo: legarsi alla chinasi JAK, inibendo la cascata infiammatoria citochinica (ed IFN-γ) mediata dal segnale JAK-STAT, e parallelamente inibire GAK e AAK1, delle NAK-chinasi implicate nell’endocitosi clatrina-mediata del virus.

Nel gruppo di anti-infiammatori approvati per artrite reumatoide e mielofibrosi, rientrano anche il fedratinib e ruxolitinib, tuttavia nell’algoritmo di AI, quello a maggiore affinità per JAK è il Baricitinib, che potrebbe contemporaneamente svolgere attività antivirale grazie all’alta affinità’ per AAK1. Al contrario di altri farmaci con attività’ su AAK1, Baricitinib e’ generalmente ben tollerato a dosaggio terapeutico. Kunwar et al (Clin Rheumatol 2018) in una meta-analisi su l’uso in reumatologia segnalavano un lieve aumento di infezioni da zooster per trattamenti di lunga durata a 4 mg/die, che nel caso di CoViD-19 sarebbe trascurabile essendo somministrato soltanto 14 giorni. In questo lavoro di Stebbing et al, la IC50 per inibire AAK1 in cellule e’ riportata essere di 2.8 volte superiore a quella che inibisce JAK1/JAK2, ma sempre nell’ordine nanomolare e molto migliore degli altri composti. Questo suggerisce che dosi ben tollerate di Baricitinib potrebbero bloccare, oltre all’infiammazione mediata da IL6/JAK/STAT, lo stesso ingresso del virus nelle cellule attraverso l’inibizione di AAK1 e, con meno affinità’, di GAK. Al contrario, ruxolitinib e fedratinib richiederebbero dosi troppo alte per inibire AAK1, mentre il tofacitinib non ha alcuna affinità’ per AAK1. Pertanto questi tre biologici potrebbero essere usati per ridurre l’infiammazione in COVID19, ma con scarse proprietà’ antivirali. Il basso legame alle proteine plasmatiche e le minime interazioni con enzimi CYP coinvolti nel metabolismo di molti antivirali, suggeriscono inoltre che il Baricitinib potrebbe essere ben tollerato in combinazioni con altri farmaci, quali antivirali già attualmente in uso (lopinavir, o ritonavir e remdesivir). In conclusione, gli autori propongono l’uso di Baricitinib in COVID-19 per trattare contemporaneamente l’iperinfiammazione e ridurre l’infezione.

Bibliografia:

Richardson P, Griffin I, Tucker C, Smith D, Oechsle O, Phelan A, Stebbing J.
Baricitinib as potential treatment for 2019-nCoV acute respiratory disease.
Lancet. 2020 Feb 15;395(10223):e30-e31.

Kunwar S, Collins CE, Constantinescu F. Baricitinib, a Janus kinase inhibitor,
in the treatment of rheumatoid arthritis: a systematic literature review and
meta-analysis of randomized controlled trials
. Clin Rheumatol. 2018
Oct;37(10):2611-2620.

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