Analisi strutturale del recettore di legame del 2019-nCov

Riassunto e traduzione dell’articolo: Chen Y, Guo Y, Pan Y, Zhao ZJ., Structure analysis of the receptor binding of 2019-nCoV, Biochem Biophys Res Commun. 2020.

Riassunto e traduzione a cura di: Federica La Russa; Revisionato: Edda Cava

Articolo Originale Pubblicato il 17 Febbraio 2020.

2019-nCov e’ un betacoronavirus, che infetta le cellule target utilzzando uno specifico dominio di legame al corrispettivo recettore (Receptor Binding Domain – RBD) che permette l’ingresso del genoma virale all’interno della cellula, e, di conseguenza, la sua replicazione.

Questo studio indaga le caratteristiche molecolari del 2019-nCoV con particolare attenzione alle componenti essenziali per l’infezione cellulare, come RBD. Il genoma virale del 2019-nCoV mostra una spiccata similarita’ con SARS-like coronavirus isolato da pipistrello [identità /copertura del test] (88% / 99%) cosi come a SARS-CoV isolato da pazienti (80% / 98%). Le componenti che contribuiscono alla maggiore variabilita’ sono identificate specificamente a livello delle regioni codificanti le strutture essenziali per il legame con il recettore della cellula target, come le glicoproteine “spike” dell’RBD. Tali componenti, pero’, risultano avere comunque un’omologia pari al 72-76% con quelle di SARS-Cov a livello di espressione della proteina. Inoltre, 2019-nCov esprime 22 siti di glicosilazione a livello di superficie, i quali (ad esclusione del sito N370) sono presenti anche su SARS-Cov. Queste somiglianze supportano la possibilita’ che il recettore utilizzato da 2019-nCoV possa essere lo stesso sfruttato da SARS-Cov, cioe’ l’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE2). Ulteriori simulazioni molecolari dimostrano la possibilità di una maggiore affinità di 2019-nCov con ACE2 rispetto al SARS-Cov. Questo suggerisce che il virus potrebbe avere bisogno di meno unita’ infettanti, che a differenza di SARS-CoV avrebbe potenzialità infettive anche prima che sia presente la sintomatologia, offrendo una possibile spiegazione del perche’ risulti essere piu’ aggressivo al corrispettivo SARS-CoV.

L’ipotesi che 2019-nCoV utilizzi ACE2 come recettore preferenziale ha implicazioni rispetto al suoi reservoir animale e ai target cellulari, e quindi alle modalita’ di trasmissione.  

ACE2 e’ espresso in pesci, anfibi, rettili, uccelli e mammiferi, e la sua struttura risulta altamente conservata. La piu’ alta corrispondenza con la composizione aminoacidica della proteina espressa nell’uomo, pero’, risulta essere in civette e pipistelli (83%, 81% rispettivamente), questi ultimi considerati il principale resevoir virale. Nonostante cio’, le proprieta’ molecolari dell’RBD di 2019-nCoV sono compatibili con ACE2 in qualsiasi delle specie investigate e pertanto qualsiasi di queste potrebbe rappresentare un ospite primario o secondario.

A livello cellulare, invece, ACE2 risulta essere espresso in diversi tessuti umani, anche se studi di biologia molecolare e sequenziamento suggeriscono che l’espressione a livello dei polmoni e’ relativamente limitata, con solo una porzione di cellule positive. Al contrario, questi dati riportano un’alta espressione a livello di rene, testicoli, colecisti, ma soprattutto a livello intestinale. Infatti, è stata riportata presenza di diarrea fino al 70% in alcuni studi. Questa informazione apre alla possibilita’ che, diversamente a quanto proposto finora, feci ed urine possano rappresentare un importante veicolo di trasmissione della malattia.

Infine, questi dati supportano la possibilita’ che l’utilizzo di farmaci antipertensivi della classe degli ACE-inibitori possa potenzialmente interferire nell’interazione tra virus e cellule target. Tali composti, pur non agendo a livello del RBD ma sul sito catalitico, potrebbero infatti modificare la conformazione di proteine essenziali all’interazione RBD/ACE2, limitando così il contagio a livello cellulare.

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