I meccanismi molecolari – distinti e condivisi – che determinano l’azione antivirale di TRIM56 contro Flavovirus e Coronavirus

Riassunto e traduzione dell’articolo: Baoming Liu Nan L. Li, Jie Wang, Pei-Yong Shi, Tianyi Wang, Mark A. Miller, Kui Li, Overlapping and Distinct Molecular Determinants Dictating the Antiviral Activities of TRIM56 against Flaviviruses and Coronavirus, J Virol., dicembre 2014, Volume 88 Number 23.

Riassunto e traduzione a cura di:  Antonio Carusillo; Revisionato: Barbara Oliveria

Articolo Originale Pubblicato il 30 Ottobre2014

L´Immunità Innata rappresenta la prima linea di difesa nelle prime fasi di un´infezione microbica. I membri principali, volti ad allertare la cellula della presenza di patogeni sono i Recettori dell’immunità innata (o PRR) come i recettori TLRs e RIG-I che a loro volta attivano i meccanismi di segnalazione cellulare il cui risultato finale è la produzione d’interferoni. La produzione di questa classe di citochine porta all’attivazione di centinaia di diversi geni la cui funzione è di ostacolare la replicazione e diffusione del virus. Tra tali gene controllati dal rilascio di interferoni, vi sono anche i membri della classe TRIM (Tripartite-Motif) che giocano un ruolo attivo nella risposta Immunitaria Innata contro i virus. Un esempio di questo è TRIM56 che ha un´attività antivirale contro il BVDV ( bovine viral diarrhea virus ), un flavovirus. Nel presente studio, si dimostra che:

•  la funzione di TRIM56, nella risposta antivirale, può essere estesa anche alla febbre gialla (YFV) e al Dengue, anche esse causati da due flavovirus.
•  come TRIM56 ricopra una funzione antivirale nei confronti del virus HCoV-OC43, della famiglia dei coronavirus il quale è responsabile di una parte dei casi di raffreddore nell’uomo. Nota importante, TRIM56 è espresso soprattutto nei polmoni, ciò sottolinea probabilmente la sua importanza nella difesa contro virus dell’apparato respiratorio. Questo viene valutato esprimendo il gene TRIM56 in line cellulari umane (HeLa e HEK293T) per poi infettarle col virus.
• Nonostante gli effetti inibitori nei confronti di YFV, Dengue e HCOV-OC43, TRIM56  non ha alcun effetto nel prevenire la propagazione del Cardioviurs A, un picornavirus responsabile dell’encefalomiocardite. Questo suggerisce che TRIM56 non agisca a prescindere su virus a RNA+, ma che specifiche condizioni debbano sussistere affinché TRIM56 possa espletare la sua funzione antivirale. Esse però non vengono investigate in questo articolo.
• esprimere TRIM56 aiuta a contenere l’infezione virale, abbassarne l’espressione da l’effetto opposto, favorendo la replicazione del virus. Ciò conferma il ruolo biologico di TRIM56.
• l´azione antivirale non è mediata da TLR3, RIG-I o da STING. Si va cosi a studiare e dissezionare ciascun dominio funzionale del gene. Per quello che riguarda l’effetto antivirale contro l´HCoV-OC43, la funzione di E3-ligasi coinvolta nel mediare l´ubiquitilazione. Quest’ultima è un tipo di modifica che viene applicata alle proteine non appena sintetizzate. Quello che si ipotizza è che TRIM56 possa andare a ubiquitilare o direttamente le proteine virali (probabilmente segnalandole per la degradazione) o proteine dell’ospite coinvolte nella risposta antivirale (probabilmente attivandole).

In studi successivi – Liu et al. 2016 – si evidenzia come:

• il dominio importante attraverso cui TRIM56 media il blocco o restrizione del virus influenzale non è quello contenente l´attivitá E3 ubiquitilasi, ma una piccola porzione del C-terminale. Una versione mutate di TRIM56 contenente solo questo dominio infatti è in grado di mediare la funzione anti-influenzale bene quanto la versione completa, bloccando la sintesi dell´mRNA.

Inoltre– Hu et al., 2017 – osservano che un altro membro della famiglia TRIM, TRIM 25 è importante nel mediare la produzione di interferoni a seguito di un´infezione virale. Importante è l´osservazione che la SARS-CoV, e la MERS-CoV sono in grado di antagonizzare la l´azione mediata da TRIM25 attraverso la Nucleocapsid protein ( N protein ) che blocca l´attivita´E3 ubiquitilasi.

Bibliografia:

Liu B, Li NL, Shen Y, Bao X, Fabrizio T, Elbahesh H, Webby RJ, Li K. The C-Terminal Tail of TRIM56 Dictates Antiviral Restriction of Influenza A and B Viruses by Impeding Viral RNA Synthesis.  J Virol. 2016 Apr 14;90(9):4369-4382.

Hu Y, Li W, Gao T, Cui Y, Jin Y, Li P, Ma Q, Liu X, Cao C. The Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus Nucleocapsid Inhibits Type I Interferon Production by Interfering with TRIM25-Mediated RIG-I Ubiquitination. J Virol. 2017 Mar 29;91(8).