MINIREVIEW: La proteina S di SARS-CoV-2 e il suo ruolo nel processo infettivo

Analisi della letteratura e scrittura a cura di: Matilde Mantovani; Revisionato: Giulia Poggi

I virus appartamenti alla famiglia dei Coronavirus, così classificati per la caratteristica forma “a corona” delle particelle virali, riconoscono la cellula ospite tramite glicoproteine transmembrana che si estendono dalla superficie esterna del capside, le cosiddette “spike proteins” (S). Queste proteine sono quindi da considerarsi dei fattori chiave per la virulenza del patogeno e la specificità dell’organismo ospite.  Composta da circa 1200 aminoacidi, la proteina S presenta diversi domini, caratteristici a seconda dei vari genera di coronavirus -alfa, beta, gamma, delta. Recentemente, è stato osservato che nel caso del beta-coronavirus SARS-CoV-2, analogamente a SARS-CoV, S è presente in forma di trimero, e si suddivide in un dominio N-terminale (S1), in grado di riconoscere il recettore dell’ospite, e C-terminale (S2), coinvolto nella fusione con la cellula target.

SARS-CoV-2 S1 presenta un dominio di legame al recettore (Receptor Binding Domain – RBD) in grado di riconoscere l’enzima convertitore dell’angiotensina 2 (angiotensin-converting enzyme 2, ACE2), presente sulla membrana di cellule polmonari e sui macrofagi di organismi come il pipistrello e l’uomo (Walls et al., 2020; Hoffmann et al., 2020). Nonostante una profonda somiglianza strutturale con SARS-CoV S, il legame di SARS-CoV-2 S con ACE2 sembrerebbe essere fino a 20 volte più forte di quello di SARS-CoV S; tale alta affinità potrebbe contribuire alla rapidità del contagio (Wrapp et al, 2020). Durante l’infezione, l’ingresso di Covid-19 richiede il “priming” della proteina S da parte di proteasi cellulari, le quali la processano e la tagliano al confine tra S1 e S2 e presso il sito S2’ (sito di taglio proteolitico), permettendo un cambio di conformazione (da chiusa ad aperta) che consente alla particella virale di legarsi al recettore e fondersi con la membrana cellulare. La proteasi responsabile dell’attivazione delle glicoproteine virali sembra essere la serina proteasi transmembrana 2 (Transmembrane Serine Protease 2, TMPRSS2) (Hoffmann et al., 2020), la quale è attiva anche nel priming di SARS-CoV. In figura, una rappresentazione schematica della spike protein S; le frecce nere indicano i siti di taglio riconosciuti delle proteasi.

Immagine da Hoffmann et al. (2020) Cell, 181, 1–10
Immagine da Hoffmann et al. (2020) Cell, 181, 1–10

Specifici anticorpi monoclonali che riconoscono RBD di SARS-CoV (Ab S230, m396, and 80R) non hanno mostrato alcuna reattività verso SARS-CoV 2 RBD (Wrapp, 2020). Invece, siero prelevato da pazienti convalescenti post-SARS-CoV, da conigli immunizzati tramite SARS-CoV2 S fuso al dominio Fc di immunoglobuline umane o [3] da topi immunizzati tramite SARS-CoV2 S si sono rivelati efficaci inibitori dell’ingresso di SARS-CoV 2 in cellule polmonari. Effetti simili sono stati osservati anche tramite l’utilizzo di camostat mesilato, inibitore di TMPRSS2, associato con E-64d (inibitore di cisteina proteasi) in vitro. Questi studi forniscono informazioni fondamentali sul meccanismo di infezione di SARS-CoV2, in certi aspetti comparabile a quello di SARS-CoV. Queste scoperte potranno guidare futuri studi per la produzione di un vaccino e di terapie farmacologiche contro SARS-CoV2.

Bibliografia:

Daniel Wrapp, Nianshuang Wang,, Kizzmekia S. Corbett, Jory A. Goldsmith, Ching-Lin Hsieh, Olubukola Abiona, Barney S. Graham, Jason S. McLellan. Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformation. Science, 13 Mar 2020:Vol. 367, Issue 6483, pp. 1260-1263.

Alexandra C. Walls, Young-Jun Park, M. Alejandra Tortorici, Abigail Wall, Andrew T. McGuire, and David Veesler. Structure, Function, and Antigenicity of the SARS-CoV-2 Spike Glycoprotein. Cell 180, 1–12, March 19, 2020.

Markus Hoffmann, Hannah Kleine-Weber, Simon Schroeder, Nadine Krüger, Tanja Herrler, Sandra Erichsen, Tobias S. Schiergens, Georg Herrler, Nai-Huei Wu, Andreas Nitsche, Marcel A. Mü ller, Christian Drosten, and Stefan Pöhlmann. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell 181, 1–10, April 16, 2020

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