Up-regolazione di IL-6 e TNFα indotta dalla proteina spike del SARS-coronavirus in macrofagi murini via Nf-kb

Riassunto e traduzione dell’articolo: W. Wang, L. Ye, L. Ye, B. Li, B. Gao, Y. Zeng, L. Kong, X. Fang, H. Zheng, Z. Wu, Y. She. Up-regulation of IL-6 and TNF-alpha induced by SARS-coronavirus spike protein in murine macrophages via NF-kappaB pathway. Virus Res., 128 (2007), pp. 1-8.

Riassunto e traduzione a cura di: Stefania Principe; Revisionato: Francesca Fontana.

Articolo originale pubblicato il 1 Settembre 2007.

La SARS-CoV è una patologia respiratoria altamente contagiosa che ha i polmoni come target principale e comporta l’attivazione di una tempesta citochinica che rapidamente porta ad ARDS. La proteina spike S dei coronavirus si lega ad una proteina “recettore” di membrana per infettare la cellula ospite, nel caso di SARS-CoV ACE2. E’ dimostrato che l’infezione da SARS-CoV up-regola la produzione di citochine infiammatorie come IL-6, IL-8 e TNFα,  determinando diversi effetti tra cui il rilascio di altri mediatori proinfiammatori e chemiotattici, upregolazione delle molecole di adesione, incrementando la migrazione di eosinofili e neutrofili. Poiche’ i macrofagi sono mediatori cruciali nella risposta innata, ma non esprimono ACE2 e non sono direttamente infettati dal virus, gli autori si propongono di studiare gli effetti della proteina S del SARS-CoV nella produzione di IL6 e il signaling infiammatorio nei macrofagi. 

Metodo: Incubazione di una linea di cellule macrofagiche murine (RAW264.7) con proteina S ricombinante, e misura dei livelli di IL-6, TNFα  e IL-8 nel supernatante con ELISA. Modulazione del pathway di NFkB in vitro attraverso espressione di un transgene dominante negativo di NIK per testare il meccanismo.

Risultati: Questo studio dimostra che la proteina S induce un massivo rilascio di IL-6 e TNFα in modo dose-dipendente in macrofagi. Inoltre, la proteina S induce la degradazione di I-kBα, attivando il pathway Nf-kb e mantenendo la up-regolazione di IL-6 e TNFα.

Questo risultato dimostra che anticorpi anti-S potrebbero bloccare l’interazione tra la proteina S e le cellule del sistema immunitario, riducendo così la produzione di IL-6 e TNFα.

L’ipotesi è che SARS-CoV interagisca con i macrofagi attraverso la proteina S spike e i TLR (toll like receptors) sulla superficie della cellula, comportando l’attivazione di multipli pathways intracellulari coinvolti nell’infiammazione, tra cui l’attivazione di Nf-kb e la produzione di IL-6 e TNFα . IL-6 potrebbe inoltre attivare a sua volta Nf-kb e upregolare l’espressione dei TLR con meccanismo autocrino/paracrino, aggravando così l’infiammazione. Questo studio può in parte spiegare la drammatica risposta infiammatoria e tempesta citochinica in pazienti affetti da SARS e potrebbe aiutare nello sviluppo di nuove strategie terapeutiche.

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