di Mauro Di Pilato
Revisionato da Silvia Licciulli
In una ricerca pubblicata sulla rivista Nature, Mauro Di Pilato e i suoi colleghi della Harvard University hanno dimostrato come le cellule T regolatrici (Treg), se riprogrammate, possano favorire il tipo di infiammazione necessaria perché il tumore risponda all’immunoterapia.
Diversi studi clinici hanno evidenziato come molti tumori non rispondano ai trattamenti con farmaci immunoterapici. L’infiammazione intra-tumorale e la conseguente infiltrazione dei linfociti T CD8 citotossici (CTL) sono tra irequisiti affinchè la terapia sia efficace.
Precedenti studi miravano ad eliminare le Treg, che hanno il ruolo di sopprimere le CTL, con conseguente rischio di autoimmunità. Nel lavoro condotto dal gruppo di ricerca di Di Pilato – capitanato da Thorsten Mempel, professore associato del Massachusetts General Hospital – si è puntato ad una strategia alternativa [1].
Per poter adempiere alla loro funzione soppressiva, le Treg ricevono stimoli intratumorali dipendenti dal loro recettore cellulare T (TCR). Questo studio, effettuato su modelli murini, dimostra come il complesso CARMA1-BCL10-MALT1 (CBM) che trasmette il segnale dal TCR abbia un ruolo chiave nel mantenimento dell’attività delle Treg. Infatti, eliminando il gene CARMA1 o inibendo farmacologicamente la proteina MALT1, èpossibile riprogrammare le Treg affinchè producano interferone-gamma a livello intratumorale.
In conseguenza alla produzione di questa citochina pro-infiammatoria, le CTL infiltrano maggiormente il tumore, il quale a sua volta sviluppa meccanismi di resistenza come per esempio la sovraespressione di PDL-1, che inibisce l’attività delle CTL. In questo contesto infiammatorio tumorale, l’immunoterapia con anticorpo anti-PD1 (che blocca l’interazione tra il recettore PD-1 presente sulle CTL ed il suo ligando PDL-1 presente sulle cellule tumorali) diventa molto più efficace. (Figura 1).
Figura 1 – Le cellule Treg sopprimono i linfociti T CD8 citotossici (CTL) e favoriscono la crescita tumorale (pannello a sinistra). In assenza del complesso CARMA1-BCL10-MALT1 (CBM, pannello a destra), le Treg producono interferone-gamma, stimolando l’infiltrazione di linfociti CTL nel tumore e la sovraespressione di PDL-1 sulle cellule tumorali. Di conseguenza, il trattamento con anticorpo anti-PD1 diventa più efficace e i CTL eliminano le cellule tumorali.
Questi risultati preclinici aprono nuove possibilità nell’immunoterapia contro il cancro, ed i successivi studi clinici, già in programma, ne dimostreranno la riproducibilità in pazienti umani. In futuro, individuare i co-fattori intratumorali che determinano la riprogrammazione delle Treg diventa cruciale per individuarei pazienti che hanno maggiore probabilità di rispondere al trattamento con inibitori del complesso CBM + anti-PD1.
Per approfondire, vi consigliamo di leggere gli articoli già pubblicati su AIRInforma dedicati ai Treg [2] e all’immunoterapia [3].
Bibliografia
[1] M. Di Pilato, et al., (2019) Targeting the CBM complex causes Treg cells to prime tumours for immune checkpoint therapy. Nature, 570, 112-116.
[2] A. Tesser (2015) I linfociti regolatori 10 anni dopo: una pallottola magica che ancora non trova la sua strada. AIRInforma 2015-03-16.
[3] R. Mezzadra (2015) Nuovi approcci immunoterapici contro i tumori: una speranza per il futuro. AIRInforma 2015-06-08.
Info sui Revisori di questo articolo
Silvia Licciulli, Ph.D. in oncologia molecolare, si occupa di comunicazione scientifica presso The Wistar Institute, Filadelfia, USA.
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