Le strutture molecolari dei regolatori del complemento in azione

di Federico Forneris
Revisionato da Aristotele Karytinos

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Attraverso l’analisi delle strutture tridimensionali di molteplici regolatori del complemento umani e virali in complesso con la proteina C3b è possibile comprendere le come essi agiscono a livello molecolare. Inoltre, la visualizzazione strutturale permette una migliore interpretazione di molti studi biochimici pubblicati in precedenza. La comprensione delle relazioni struttura-funzione in queste importanti proteine del sistema immunitario ci permette di chiarire quali sono le loro effettive implicazioni nel contesto di malattie croniche degenerative con base genetica.

Il complemento rappresenta una delle principali linee di difesa immunitaria contro le infezioni di organismi patogeni all’interno del corpo umano. Si tratta di un sistema di protezione complesso, costituito da molte proteine, estramemente efficiente e molto più rapido rispetto, ad esempio, agli anticorpi. Per garantire questa rapidità, le proteine del complemento non sono in grado di distinguere tra “buoni e cattivi” (come invece fanno gli anticorpi): per questo motivo all’interno del nostro corpo esistono diversi regolatori, che impediscono al complemento di scatenare reazioni immunitarie contro le nostre stesse cellule. L’equilibrio tra risposta immunitaria e regolazione è estramamente delicato, al punto che piccole disfunzioni possono esporre ad infezioni (eccesso di regolazione) o a malattie autoimmuni (eccesso di attivazione).

Alcuni batteri e virus possiedono sistemi molto sofisticati per evitare l’attivazione del complemento durante un’infezione. Tra questi sistemi di evasione della risposta immunitaria, alcuni sfruttano proteine molto simili ai regolatori presenti nell’uomo, capaci di confondere il sistema immunitario e fargli credere che il batterio o il virus patogeno sia innocuo e quindi non vada attaccato e rimosso dall’organismo.

Nel lavoro che ho recentemente pubblicato su The EMBO Journal insieme a colleghi dell’Università di Utrecht (Olanda), presso la quale ho lavorato per 5 anni come postdoc prima di ritornare in Italia, mostriamo le strutture tridimensionali di diversi regolatori del complemento presenti nel corpo umano (MCP, DAF, CR1) nel momento in cui interagiscono con C3b, una delle proteine chiave del processo di attivazione [footnote number=”1″ ]Forneris, F., Wu, J., Xue, X., Ricklin, D., Lin, Z., Sfyroera, G., Tzekou, A., Volokhina, E., Granneman, J.C.M., Hauhart, R., Bertram, P., Liszewski, M.K., Atkinson, J.P., Lambris, J.D., Gros, P. (2016) Regulators of complement activity mediate inhibitory mechanisms through a common C3b-binding mode, EMBO J[/footnote]. Abbiamo inoltre determinato, sempre nella sua interazione con C3b, la struttura di un regolatore del vaiolo (SPICE), che il virus sfrutta per sfuggire alla risposta immunitaria durante il processo di infezione. Attraverso l’analisi di queste strutture tridimensionali, ottenute mediante cristallografia a raggi X (per maggiori informazioni sulla tecnica, vi inviamo a leggere questo articolo di AIRInforma sulla biologia strutturale), abbiamo potuto interpretare a livello molecolare le ragioni che determinano diverse patologie autoimmuni con base genetica legate a regolatori del complemento, tra cui la sindrome emolitico-uremica atipica (aHUS), la degenerazione maculare senile (AMD), e le malattie glomerulari da depositi densi (DDD). Molte mutazioni genetiche responsabili delle malattie causano variazioni nella struttura tridimensionale dei regolatori in punti che sono fondamentali per l’interazione con C3b, di fatto bloccandola o riducendola in modo significativo. Questo causa uno sbilanciamento nell’equilibrio attivazione-regolazione del sistema immunitario: la malattia autoimmune.

Strutture trimensionali dei regolatori del complemento in complesso con C3b. Da sinistra a destra: MCP (azzurro), SPICE (verde), Fattore H (arancione), CR1 (rosso), DAF (viola)

Strutture trimensionali dei regolatori del complemento in complesso con C3b. Da sinistra a destra: MCP (azzurro), SPICE (verde), Fattore H (arancione), CR1 (rosso), DAF (viola)

 

Un aspetto affascinante dei regolatori del complemento riguarda la loro similitudine dal punto di vista strutturale: le molecole dei regolatori hanno forme molto simili, ed interagiscono con C3b più o meno tutti allo stesso modo. Tuttavia, quando abbiamo analizzato a livello molecolare i contatti che determinano le interazioni per ciascun regolatore, abbiamo notato che ognuno di essi è caratterizzato da una ben specifica rete di contatti che lo distingue dagli altri. Questa diversità, alla base delle specifiche funzioni di ciascuno dei regolatori presenti nel nostro corpo, ci permette di comprendere perché abbiamo bisogno di così tanti regolatori, e perché le disfunzioni di regolatori diversi causano patologie differenti.

Negli ultimi 20 anni, molti studi biochimici sui regolatori del complemento avevano già permesso di analizzare il risultato delle mutazioni associate alle malattie genetiche che li coinvolgono, tuttavia la mancanza di un supporto visivo alla comprensione del processo rappresentava una forte limitazione. Se consideriamo inoltre che attraverso i nuovi approcci diagnostici di genomica vengono scoperte nuove mutazioni genetiche con regolarità (per la maggior parte fortunatamente non patogeniche!), avere a disposizione le informazioni sulle strutture tridimensionali dei regolatori del complemento mentre svolgono la loro funzione (ossia mentre interagiscono con C3b) sarà una risorsa utilissima per interpretare con maggiore rapidità i possibili effetti di queste mutazioni e, auspicabilmente, trovare presto soluzioni terapeutiche contro queste patologie.

Bibliografia

[1] Forneris, F., Wu, J., Xue, X., Ricklin, D., Lin, Z., Sfyroera, G., Tzekou, A., Volokhina, E., Granneman, J.C.M., Hauhart, R., Bertram, P., Liszewski, M.K., Atkinson, J.P., Lambris, J.D., Gros, P. (2016) Regulators of complement activity mediate inhibitory mechanisms through a common C3b-binding mode, EMBO J.

About the Author

Federico Forneris
Appassionato di web e grafica, Federico Forneris è un biologo strutturale. Laureato in chimica (Torino), durante il dottorato a Pavia in biologia applicata e biochimica ha scoperto un meccanismo enzimatico coinvolto nella regolazione epigenetica e nello sviluppo di varie patologie oncologiche. Per il post-doc, si è trasferito a Utrecht (Olanda), dove ha contribuito alla determinazione dei meccanismi molecolari di funzionamento del complemento (parte del sistema immunitario). Premiato con il Career Development Award della Armenise-Harvard Foundation (grant da un milione di dollari per svolgere ricerca di base in Italia) e con il finanziamento “Rita Levi Montalcini”, da gennaio 2014 dirige un gruppo di ricerca presso l’Università di Pavia e dal 2017 è professore associato di biologia molecolare. E' socio fondatore e membro del consiglio direttivo di AIRIcerca e caporedattore di AIRInforma.

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